基于DNB理论识别CML发展及疗效的生物标志物

发布时间：2022-01-24 22:20

　　慢性髓系白血病（chronic myeloid leukemia,CML）是由骨髓造血干细胞克隆增殖形成的恶性肿瘤,其发病率逐年上升。近年来国内外的研究已经发现了CML的一些生物标志物,在CML诊断、预后告知和指导治疗决策中起着重要的作用,但至今仍未能完全实现患者病情痊愈。利用基因表达数据筛选生物标志物是近年来研究生物标志物的主要途径之一。本文对CML发展各期以及治疗时的基因表达数据进行系统性分析,基于动态网络生物标志物（dynamical network biomarker,DNB）理论来识别CML各过程中的相关生物标志物。基于竞争性内源RNA（competitive endogenous RNA,ceRNA）理论,针对CML的慢性期（chronic phase,CP）、加速期（accelerated phase,AP）和急变期（blastic crisis,BC）三个阶段,构建了失调的与lncRNA相关的ceRNA网络（dysregulated lncRNA-associated ceRNA network,DLCN）,并利用DNB理论识别CML发展生物标志物。另外,基于使用伊马替... 

【文章来源】：江南大学江苏省 211工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：53 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

DNB理论示意图

第二章理论方法112.2ceRNA理论2.2.1ceRNA作用机制人体转录组包含多种类型的RNA，包括蛋白质编码mRNA和非编码RNA（non-codingRNA，ncRNA）。大量研究表明，不到2％的人类基因转录并编码蛋白质，另外超过98%基因转录为ncRNAs，构成人类转录组的大部分[40]，它们参与导致复杂疾病（尤其是癌症）细胞中众多的基因调节过程[2]。在过去十年中，大规模基因组和转录组研究已经记录了大量ncRNA，包括短ncRNA和长ncRNA。miRNA是一类小型ncRNA，可通过与mRNA的3"UTR区结合来诱导mRNA降解或抑制mRNA翻译，先前的研究表明，miRNA在细胞增殖、分化、侵袭和代谢的调节中起着重要作用[41]。包含200个以上核苷酸的ncRNA被称为长非编码RNA（longnon-codingRNA，lncRNA），涉及广泛的生物过程[42]。图2-3ceRNA作用机制2011年，哈佛大学医学院的著名癌症遗传学家PierPaoloPandolfi教授在cell上提出假说，即信使RNA、转录的假基因和lncRNA可使用microRNA响应元件（responseelement，MRE）作为相互交流的新语言（如图2-3），即ceRNA理论，通过MRE进行编码和非编码的RNA之间的串扰会在整个转录组中形成大规模的调控网络[43]。也可以解释为，包含miRNA结合位点的多种RNA转录物可以竞争结合同一个miRNA，以实现相互调节，从而影响细胞中的基因表达[44]。而且，多种RNA转录物之间成正相关调控关系，同时，在ceRNA理论中，多种RNA转录物竞争结合细胞内有限的的miRNA，多种RNA转录物表达越多，识别位点越多，结合能力越强，所结合的miRNA越多，细胞内游离的miRNA就越少，所检测到的miRNA就越少，即多种RNA转录物与miRNA

江南大学硕士学位论文12之间呈负相关调控关系[45]。这种ceRNA活性可以为进化问题提供答案，因为它可以部分解释基因组大小与生物复杂性之间的关系[46]。此外，ceRNA网络的扰动可能对疾病产生影响，另一方面，它可以解释疾病发展进程并提供新的治疗方法。最近的研究表明，ceRNA理论与CML密切相关。Xiao等人证明UCA1通过完全结合常见的mir-16充当MDR1的ceRNA，UCA1-MDR1可能是提高具有IM抵抗力的CML患者治疗效果的新靶点[36]。He等人发现SNHG5通过充当针对mir-205-5p的ceRNA来促进CML中的伊马替尼耐药性[47]。Sen等人为CML细胞系构建了一个ceRNA网络，在ceRNA网络中排名靠前的重要功能模块显示了与癌症相关的属性，并揭示了CML发病机制中的假定调控因子[48]。2.2.2构建ceRNA网络的具体步骤构建ceRNA网络的流程图如图2-4所示。最初，差异表达分析用于选择SDEmRNA和SDElncRNA，将经过实验验证的miRNA–mRNA和miRNA–lncRNA相互作用关系进行整合，并进行超几何检验（p值<0.05）以鉴定候选lncRNA–mRNA竞争相互作用。其次，通过PCC进一步用于筛选lncRNA–mRNA竞争相互作用。最后，通过合并失调的lncRNA-mRNA竞争相互作用，构建失调的与lncRNA相关的ceRNA网络。图2-4构建ceRNA网络的流程图

【参考文献】：
期刊论文
[1]甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病慢性期的疗效观察[J]. 佟丹江.  中国现代药物应用. 2016(09)
[2]Global histone post-translational modifications and cancer:Biomarkers for diagnosis,prognosis and treatment?[J]. Shafqat Ali Khan,Divya Reddy,Sanjay Gupta.  World Journal of Biological Chemistry. 2015(04)
[3]创伤性脑损伤后标志物的研究进展[J]. 丁涟沭.  中华神经创伤外科电子杂志. 2015(01)
[4]GEO（Gene Expression Omnibus）:高通量基因表达数据库[J]. 刘华,马文丽,郑文岭.  中国生物化学与分子生物学报. 2007(03)
[5]癌症生物标志物[J]. 肖忠海,王林.  国外医学.药学分册. 2006(06)
[6]慢性粒细胞白血病的诊断及药物治疗[J]. 钱林生.  内科急危重症杂志. 2005(03)
[7]基因芯片数据分析[J]. 杨畅,方福德.  生命科学. 2004(01)
[8]基因芯片技术及其研究现状和应用前景[J]. 马旭.  中国医疗器械信息. 2002(01)



本文编号：3607401