PARP抑制剂联合BET抑制剂靶向MYC-PARP1轴治疗小细胞肺癌的作用及潜在的分子机制研究
发布时间：2022-02-11 18:10
小细胞肺癌代表了肺癌中最恶性的癌症类型,临床中小细胞肺癌在所有肺癌中占比约百分之十五。近四十年内临床中对小细胞肺癌病人的治疗方案主要为联合化疗或者放疗,绝大多数的病人起初对联合化疗很敏感,但遗憾的是几乎所有的病人都会在一年内产生肿瘤复发,导致其五年生存率不足7%。尽管目前的免疫疗法联合化疗已被批准用于小细胞肺癌的临床一线治疗,但仍需更多的靶向治疗方案来满足更多的病人以提高其临床预后。MYC家族癌基因以及DNA损伤修复蛋白PARP1在小细胞肺癌的发生发展过程中有着重要的作用,PARP1在小细胞肺癌中已经被检测出呈现高表达,MMYC家族基因在部分小细胞肺癌细胞系以及病人组织中均有扩增或者高表达的现象,但是PARP1与MYC家族基因的表达关系在小细胞肺癌中尚未知。本文将研究小细胞肺癌中PARP1与MYC家族基因的表达关系,并在此基础上找寻小细胞肺癌治疗的可靠性靶点,进一步为临床治疗MYC家族基因扩增型的小细胞肺癌提供有效的靶向治疗方案及其治疗分子机制的探讨。具体方法如下:（一）数据分析:整合小细胞肺癌细胞系,小细胞肺癌病人肿瘤组织以及小细胞肺癌遗传基因工程鼠肿瘤组织的RNA测序数据库来分析M...
【文章来源】：中国科学技术大学安徽省211工程院校985工程院校
【文章页数】：102 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图１．小细胞肺癌细胞中的ＤＮＡ损伤应答通路（Ｂｉａｎ?ｅｔ?ａｌ．?Ｃａｎｃｅｒｓ．?２０１９）
ＢＲＣＡ突变以及正常的乳腺癌以及卵巢癌［８１４３］。有趣的是，先前的研究??表明在停滞的复制叉位点，ＰＡＲＰ１招募ＭＲＥ１１并与之合作以调解复制叉的重启??［８４］。另外，ＰＡＲＰ抑制剂在几种类型的癌症中能够引起强烈的ＣＨＫ１磷酸化［８５＇８６１。??这些研究共同表明了抑制ＰＡＲＰＩ活性诱导了?ＤＮＡ复制压力，暗示了?ＰＡＲＰＩ可??以作为小细胞肺癌的有效治疗靶标。??Ｊｆｋ?＾?Ａｕｌｏ－Ｐａｒｙｌａｔｉｏｎ??＇為?Ａ＇?ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ?ｔｏｒＶ?Ｖ?＼＾Ｊ??图２．?ＰＡＲＰ酶发挥作用的具体机制以及ＰＡＲＰ抑制剂发挥功能的不同机制，主要为抑制??ＰＡＲＰ?酶活性以及?ＰＡＲＰ?酶的捕获作用（Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ』．?Ｌｏｒｄ?ｅｔ?ａｌ．?Ｓｃｉｅｎｃｅ．?２０１７）。??在临床前以及临床研宄中，ＰＡＲＰ抑制剂包括ｏｌａｐａｒｉｂ，ｒｅｃｕｐａｒｉｂ均显示出??对小细胞肺癌有很好的治疗效果。此外，诱捕能力最强的ＰＡＲＰ抑制剂ｔａｌａｚｏｐａｒｉｂ??在小细胞肺癌的治疗中显示出了较强的单药作用［８７］。值得注意的是，ＰＡＲＰ抑制??剂对小细胞肺癌的治疗效果与几种ＤＮＡ损伤修复相关蛋白的表达以及ＰＩ３Ｋ信??号通路的活性相关［８７］。ＤＮＡ损伤修复相关蛋白的表达对维持小细胞肺癌的增殖??起着重要作用，因此靶向ＤＮＡ双链损伤修复通路以及复制压力应答通路可能会??增加ＰＡＲＰ抑制剂对小细胞肺癌的治疗效果。有研宂表明，ＳＬＦＮ１１，作为一个??ＤＮＡ复制压力感知器，己经被证明可以用来预测小细胞肺癌对ＰＡＲＰ抑制剂的??７??
遗传基因工程鼠的ＲＮＡ测序结果（ＧＳＥ８９６６０），其结果也同样的表明了招及／５／??高表达的小细胞肺癌肿瘤小鼠中ＭＫ：家族同源基因的表达也相对较高（图２Ｃ，??ｐ＜０．０００１）。为了更进一步验证上述分析的结果，我们收集了?１７例小细胞肺癌的??病人样本并进行免疫组织化学染色分析，结果发现ｃ－ＭＹＣ高表达的样本中??ＰＡＲＰ１的相对表达也是高的。因此结合以上这些结果，我们总结以下结论：１、??ＰＡＲＰ１的表达或许可以作为小细胞肺癌病人五年生存率的一个生物标志物。２、??ＰＡＲＰ１表达与Ｍ７Ｃ家族同源基因表达呈正相关。??Ｇｅｏｒｇｅ－Ｎａｔｕｒｅ－２０１５?ＣＣＬＥ－ＲＮＡ－ｓｅｑ?广??Ａ?Ｐ＝０．０２７?Ｂ?Ｐ＜０．０００１?ｌ?Ｍｏｌｌａｏｇｌｕ－Ｃａｎｃｅｒ?Ｃｅｌｌ－２０１７??〔８??￣?１〇ｉ?＾?ｃ?７．０１?Ｐ＜〇．〇〇〇１??Ｓ：參尜Ｉ丨亨？?！：：?一＾??〇ｌ?Ｓ?？?ｒ?－?？？？?＂?〇？?５．５＇?？??５?＆?２?ｇ?一３＾??工?ｊｌ??■?２?〇１?■?．?■?，?５．０１?■?Ｉ??ＭＹＣ?ｐａｒａｌｏｇ?ＭＹＣ?ｐａｒａｌｏｇ?ＭＹＣ?ｐａｒａｌｏｇ?ＭＹＣ?ｐａｒａｌｏｇ?ｃ－ＭＹＣ－Ｌｏｗ?ｃ－ＭＹＣ－Ｈｉｇｈ??Ｌｏｗ?Ｈｉｇｈ?Ｌｏｗ?Ｈｉｇｈ?（ＰＲＲ）?（ＰＲＭ）??Ｄ?ｃ－ＭＹＣ－Ｈｉｇｈ?ｃ－ＭＹＣ－Ｌｏｗ?Ｅ?ｃａｓｅ?Ｎｏ．?ｃ－ＭＹＣ?ＰＡＲＰ１??ＰＡＲＰ１＇？?凝??图２．?（Ａ）／５／｝／？／５／信使ＲＮＡ高表达小细胞肺癌病人组织具有较髙的ＷＫＣ家族同源基因的??表达，（Ｂ）?／＾／？厂
本文编号：3620726
【文章来源】：中国科学技术大学安徽省211工程院校985工程院校
【文章页数】：102 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图１．小细胞肺癌细胞中的ＤＮＡ损伤应答通路（Ｂｉａｎ?ｅｔ?ａｌ．?Ｃａｎｃｅｒｓ．?２０１９）
ＢＲＣＡ突变以及正常的乳腺癌以及卵巢癌［８１４３］。有趣的是，先前的研究??表明在停滞的复制叉位点，ＰＡＲＰ１招募ＭＲＥ１１并与之合作以调解复制叉的重启??［８４］。另外，ＰＡＲＰ抑制剂在几种类型的癌症中能够引起强烈的ＣＨＫ１磷酸化［８５＇８６１。??这些研究共同表明了抑制ＰＡＲＰＩ活性诱导了?ＤＮＡ复制压力，暗示了?ＰＡＲＰＩ可??以作为小细胞肺癌的有效治疗靶标。??Ｊｆｋ?＾?Ａｕｌｏ－Ｐａｒｙｌａｔｉｏｎ??＇為?Ａ＇?ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ?ｔｏｒＶ?Ｖ?＼＾Ｊ??图２．?ＰＡＲＰ酶发挥作用的具体机制以及ＰＡＲＰ抑制剂发挥功能的不同机制，主要为抑制??ＰＡＲＰ?酶活性以及?ＰＡＲＰ?酶的捕获作用（Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ』．?Ｌｏｒｄ?ｅｔ?ａｌ．?Ｓｃｉｅｎｃｅ．?２０１７）。??在临床前以及临床研宄中，ＰＡＲＰ抑制剂包括ｏｌａｐａｒｉｂ，ｒｅｃｕｐａｒｉｂ均显示出??对小细胞肺癌有很好的治疗效果。此外，诱捕能力最强的ＰＡＲＰ抑制剂ｔａｌａｚｏｐａｒｉｂ??在小细胞肺癌的治疗中显示出了较强的单药作用［８７］。值得注意的是，ＰＡＲＰ抑制??剂对小细胞肺癌的治疗效果与几种ＤＮＡ损伤修复相关蛋白的表达以及ＰＩ３Ｋ信??号通路的活性相关［８７］。ＤＮＡ损伤修复相关蛋白的表达对维持小细胞肺癌的增殖??起着重要作用，因此靶向ＤＮＡ双链损伤修复通路以及复制压力应答通路可能会??增加ＰＡＲＰ抑制剂对小细胞肺癌的治疗效果。有研宂表明，ＳＬＦＮ１１，作为一个??ＤＮＡ复制压力感知器，己经被证明可以用来预测小细胞肺癌对ＰＡＲＰ抑制剂的??７??
遗传基因工程鼠的ＲＮＡ测序结果（ＧＳＥ８９６６０），其结果也同样的表明了招及／５／??高表达的小细胞肺癌肿瘤小鼠中ＭＫ：家族同源基因的表达也相对较高（图２Ｃ，??ｐ＜０．０００１）。为了更进一步验证上述分析的结果，我们收集了?１７例小细胞肺癌的??病人样本并进行免疫组织化学染色分析，结果发现ｃ－ＭＹＣ高表达的样本中??ＰＡＲＰ１的相对表达也是高的。因此结合以上这些结果，我们总结以下结论：１、??ＰＡＲＰ１的表达或许可以作为小细胞肺癌病人五年生存率的一个生物标志物。２、??ＰＡＲＰ１表达与Ｍ７Ｃ家族同源基因表达呈正相关。??Ｇｅｏｒｇｅ－Ｎａｔｕｒｅ－２０１５?ＣＣＬＥ－ＲＮＡ－ｓｅｑ?广??Ａ?Ｐ＝０．０２７?Ｂ?Ｐ＜０．０００１?ｌ?Ｍｏｌｌａｏｇｌｕ－Ｃａｎｃｅｒ?Ｃｅｌｌ－２０１７??〔８??￣?１〇ｉ?＾?ｃ?７．０１?Ｐ＜〇．〇〇〇１??Ｓ：參尜Ｉ丨亨？?！：：?一＾??〇ｌ?Ｓ?？?ｒ?－?？？？?＂?〇？?５．５＇?？??５?＆?２?ｇ?一３＾??工?ｊｌ??■?２?〇１?■?．?■?，?５．０１?■?Ｉ??ＭＹＣ?ｐａｒａｌｏｇ?ＭＹＣ?ｐａｒａｌｏｇ?ＭＹＣ?ｐａｒａｌｏｇ?ＭＹＣ?ｐａｒａｌｏｇ?ｃ－ＭＹＣ－Ｌｏｗ?ｃ－ＭＹＣ－Ｈｉｇｈ??Ｌｏｗ?Ｈｉｇｈ?Ｌｏｗ?Ｈｉｇｈ?（ＰＲＲ）?（ＰＲＭ）??Ｄ?ｃ－ＭＹＣ－Ｈｉｇｈ?ｃ－ＭＹＣ－Ｌｏｗ?Ｅ?ｃａｓｅ?Ｎｏ．?ｃ－ＭＹＣ?ＰＡＲＰ１??ＰＡＲＰ１＇？?凝??图２．?（Ａ）／５／｝／？／５／信使ＲＮＡ高表达小细胞肺癌病人组织具有较髙的ＷＫＣ家族同源基因的??表达，（Ｂ）?／＾／？厂
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