PARP1功能抑制的新型抗肿瘤机制研究

发布时间：2022-10-19 20:44

　　PARP是一种存在于多数真核细胞中的具有催化聚ADP核糖化的细胞核酶,参与蛋白质的翻译后修饰。该酶系至少具有18个成员,其中,PARP1是第一个被发现的亚型,也是目前研究最为深入、已知功能最多的一个,在该家族所占比例最多,发挥着90%以上的作用。PARP1功能包括DNA损伤修复、DNA甲基化、染色质重塑、细胞凋亡、维持基因组稳定性、细胞信号转导及参与许多促炎因子的转录调节等作用,其中PARP1最主要的功能是参与DNA损失修复。当细胞发生DNA损伤时,PARP1可以识别并结合到断裂的DNA链上,然后通过募集烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide adenine dinucleotide,NAD）依赖的ADP核糖单位、组蛋白及各种DNA修复通路中的相关酶,通过一系列的催化调节反应,完成DNA损伤修复过程,因此PARP1被认为是DNA损伤的感受器。组蛋白可以被PARP1核糖化修饰,使其从染色质上解离下来,从而有助于DNA损伤修复蛋白结合到DNA损伤位点,进行DNA损伤修复。目前,肿瘤细胞的耐药机制主要归功于DNA损伤修复能力的增强,鉴于PARP1在DNA损伤修复中的重要作用,因此临床... 

【文章页数】：138 页

【学位级别】：博士

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符号说明
前言
第一部分 PARP1功能抑制通过诱导氧化应激阻碍卵巢癌细胞增殖
    材料与方法
    结果
        1. PARP1在卵巢癌细胞和组织中高表达
        2. PARP1功能抑制通过升高氧化应激降低卵巢癌细胞的增殖
        3. PARP1抑制导致NOX1和NOX4表达上调
        4. PARP1抑制或缺失的体内抑瘤作用由NOX1和NOX4上调介导
    讨论
    小结
第二部分 PARP1功能抑制通过降低肿瘤相关巨噬细胞M2极化发挥抑瘤作用
    材料与方法
    结果
        1. 植入Parp1~(-/-)小鼠的移植瘤生长和肿瘤相关巨噬细胞丰度分析
        2. PARP1功能抑制阻碍巨噬细胞M2极化
        3. 乳酸通过升高ROS激活PARP发挥促巨噬细胞M2极化
        4. PARP1功能抑制的肿瘤相关巨噬细胞促瘤能力减弱
        5. PARP1正调控HIF-1α的表达
    讨论
    小结
结论
参考文献
致谢
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学位论文评阅及答辩情况表



本文编号：3694076