CUDC-907与MK-1775协同杀伤急性髓系白血病细胞的活性与机制研究

发布时间：2023-04-23 12:24

　　急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia,AML)是一种高度异质性的血液系统恶性肿瘤。AML是最常见的急性白血病类型,表现为骨髓内未成熟的髓系血细胞前体细胞(或非成熟细胞)快速增殖并浸润或扩散到其它组织。在我国,AML的年发病率为1.62/10万,占成人急性白血病的比例为60%⁷0%。AML极易复发,且一旦复发便对化疗药物(主要为阿糖胞苷及柔红霉素等蒽环霉素)丧失敏感性,导致治疗失败,五年生存率仅仅约为26%。因此,需要新的AML治疗方案,进而最大限度增加AML患者的生存率以及患者生活质量。磷酸肌醇3激酶(Phosphoinositide 3-kinase,PI3K)抑制剂与组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylases,HDACs)抑制剂联合使用具有良好的协同抗肿瘤活性。基于此,人们设计并合成了PI3K和HDAC双靶点抑制剂CUDC-907(Fimepinostat,非吡匹司他)。临床前试验中,CUDC-907对多种肿瘤表现出令人惊喜的活性,目前该药物正处于I和II期临床试验阶段,用于治疗多种实体瘤。值得关注的是,美国食品和药物管...

【文章页数】：69 页

【学位级别】：硕士

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摘要
Abstract
英文缩略词表
第一章 前言
    1.1 白血病的定义与分类
        1.1.1 白血病的定义
        1.1.2 白血病的分类
    1.2 AML分型
        1.2.1 AML的FAB分型
        1.2.2 AML的WHO分型
    1.3 AML的诊断
    1.4 AML的治疗和预后
        1.4.1 AML常规化疗法
        1.4.2 急性早幼粒细胞白血病(Acute promyelocytic leukemia,APL)的治疗
        1.4.3 AML的靶向治疗方法
    1.5 组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylase,HDACs)
    1.6 DNA损伤应答(DNA damage response,DDR)
        1.6.1 CHK1
        1.6.2 WEE1
        1.6.3 核糖核苷酸还原酶(Ribonucleotide reductases,RR)
    1.7 HDAC/PI3K(Phosphoinositide 3-kinase)双抑制剂CUDC-907
    1.8 WEE1抑制剂MK-1775
    1.9 本论文研究的内容与意义
第二章 CUDC-907 与MK-1775 协同抗AML活性与机制研究
    2.1 研究背景
    2.2 实验材料和仪器
        2.2.1 实验材料
        2.2.2 实验试剂和耗材
        2.2.3 溶液配制
        2.2.4 实验仪器
    2.3 实验方法
        2.3.1 细胞复苏
        2.3.2 细胞培养
        2.3.3 细胞冻存
        2.3.4 支原体检测
        2.3.5 AML临床样本细胞的提取
        2.3.6 流式细胞术检测凋亡
        2.3.7 Western blot
        2.3.8 MTT实验
        2.3.9 细胞株过表达和基因沉默
        2.3.10 碱性彗星实验
    2.4 实验结果
        2.4.1 CUDC-907 联合MK-1775 协同诱导AML细胞发生凋亡
        2.4.2 CUDC-907 与MK-1775 联合使用对Bcl-2 家族蛋白的影响
        2.4.3 CUDC-907 与MK-1775 协同杀伤临床样本细胞
        2.4.4 CUDC-907 与MK-1775 联合使用引起DNA损伤
        2.4.5 WEE1在MK-1775 与CUDC-907 联合抗AML活性中发挥重要作用
        2.4.6 CUDC-907 与MK-1775 联合应用对CHK1-CDC25C-CDK1通路的影响
        2.4.7 下调RR是CUDC-907 与MK-1775 联合杀伤AML细胞的作用机制之一
        2.4.8 下调c-Myc是CUDC-907 与MK-1775 联合抗AML的另一分子机制
第三章 结论
附录:临床病人样本细胞信息表
参考文献
致谢



本文编号：3799711