USP2a促进TGF-β诱导的上皮间质转化和肿瘤转移的机制研究

发布时间：2024-05-22 02:02

　　恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病,人类因恶性肿瘤而引起的死亡率居所有疾病死亡率的第二位,每年大约有900万人被恶性肿瘤夺去了鲜活的生命。在肿瘤的发生发展中,肿瘤细胞通常会从原发灶浸润到周围淋巴结或淋巴组织,借此转移到相同或其它器官,形成新的病灶——转移灶,而这样疯狂地肿瘤转移而形成的肿瘤扩散是导致90%以上肿瘤病人最终死亡的原因。在肿瘤转移过程中,上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)被认为是肿瘤发展过程中的关键步骤。上皮间质转化曾被报道参与多种恶性肿瘤的发生发展,例如乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌和肺癌等。TGF-β是一类重要的细胞因子,在调控细胞增殖、发育以及免疫应答等过程中扮演关键角色。TGF-β在肿瘤发生过程中起着双重作用。在肿瘤发生早期,TGF-β通过诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞发挥肿瘤抑制作用;而随着肿瘤的发展,TGF-β可通过促进肿瘤细胞上皮间质转化过程从而促进肿瘤转移,但是具体的调控机制却不是很清楚。我们的研究结果表明USP2a通过调控TGF-β诱导的上皮间质转化过程进而促进肿瘤转移。首先,过表达USP2a可单独或协同T...

【文章页数】：103 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

图１－１?丁ＧＦ－ｐｓ选择性地结合属于自己的ＩＩ／Ｉ型ＴＧＦ－ｐ受体（Ｈｅｌｄｉｎ?ａｎｄ?Ｍｏｕｓｔａｋａｓ，２０１６）??ＴＧＦ－ｐ的三个家族成员高度同源，它们的Ｃ端活性区氨基酸同源率高达??７１－７９％，Ｎ端ＬＡＰ结构域也有３６－５］％的同源性

体进入内质网腔后，信号肽被切除，ＴＧＦ－ｐ前体在碱性内切蛋白酶（ｅｎｄｏｐｒｏｔｅａｓｅ??ｆｌｉｒｉｎ）的切割作用下，由二硫键形成二聚体；而后该二聚体之间由非共价键连接??形成小型复合体（ｓｍａｌｌ?ｌａｔｅｎｔ?ｃｏｍｐｌｅｘ）（图１－１－１）；该内切酶的切割过程也可??发生....

图１－２－１－３肿瘤侵袭前沿模型揭示ＥＭＴ参与肿瘤转移各个阶段发生的主要事件（Ｎｉｅｔｏ?ｅｔａｌ．，??

图１－２－１－３肿瘤侵袭前沿模型揭示ＥＭＴ参与肿瘤转移各个阶段发生的主要事件（Ｎｉｅｔｏ?ｅｔａｌ．，??２０１６）??纤维化或疤痕组织是许多慢性退行性疾病的标志，和器官功能逐渐丧失直器官衰竭有很大关系。纤维化引起的疾病发病率正在逐年上升，例如特发性肺维化己经和胃癌、肝癌和子宫颈....

图１－２－２?ＴＧＦ－（３信号通路参与ＥＭＴ过程的转录后调控（Ｘｕ?ｅｔ?ａｌ．，?２００９ａ）??通常，ＳＭＡＤ２／３的Ｃ端丝氨酸被磷酸化后，即被?

?武汉大学博士学位论文（Ｒ－ＳＭＡＤｓ）ＳＭＡＤ２／３、共同通用型?ＳＭＡＤ?蛋白（Ｃｏ－ＳＭＡＤｓ）ＳＭＡＤ４?以及抑型?ＳＭＡＤ?蛋白（Ｉ－ＳＭＡＤｓ）ＳＭＡＤ６／７。??在ＴＧＦＢＲ１／２调控水平，有研究显示，敲低ＴＧＦＢＲ２可以抑制结直肠癌胞的ＥＭＴ过程；进一步地，在皮肤....

图１－２－２－２?ＴＧＦ－ｐ、Ｗｎｔ和Ｎｏｔｃｈ信号通路在调控ＥＭＴ过程中的交谈（Ｘｕ?ｅｔ?ａｌ．，２００９ａ）??．－

?ＵＳＰ２ａ促进ＴＧＦ－卩诱导的上皮间质转化和肿瘤转移的机制研宄???有信号交谈，彼此协同促进或互相抑制下游生物学效应。ＴＧＦ－卩信号通路在ＥＭＴ??过程的调＾￡中起着主导作用，然而Ｗｎｔ和Ｎｏｔｃｈ信号通路也参与其中（图１－２－２－２），??Ｗｎｔ蛋白自身并不能诱导ＥＭＴ过程的....

本文编号：3980237