抑制性受体TIGIT对NK细胞介导的抗肿瘤免疫的影响

发布时间：2024-11-30 22:59

　　基于免疫检查点的肿瘤免疫治疗目前吸引了大量的关注,很多研究表明阻断免疫检查点可以增强T细胞的效应功能,从而促进适应性免疫介导的抗肿瘤应答,PD-1/PD-L1和CTLA-4的阻断治疗在临床上也取得了惊人的疗效。TIGIT作为一个新兴的抑制性受体,会促进T细胞的耗竭,抑制T细胞介导的抗肿瘤免疫应答,从而促进肿瘤的发展。而在抗肿瘤免疫反应中,除了T细胞特异性识别肿瘤抗原之外,NK细胞也能发挥重要的抗肿瘤作用;但是在肿瘤发展过程中,TIGIT对NK细胞耗竭的影响,以及对NK细胞抗肿瘤免疫应答的影响,这些均未有研究阐明。本研究则对肿瘤发展过程中TIGIT和NK细胞介导的抗肿瘤应答之间的关系进行了研究。1.TIGIT高表达于肿瘤浸润NK细胞上并促进NK细胞耗竭我们收集了多例肿瘤病人(结肠癌和乳腺癌)的新鲜癌中心组织和癌旁组织标本,发现与癌旁NK细胞相比,癌中心的NK细胞显著上调表达TIGIT,说明肿瘤的发展促进TIGIT在NK细胞上高表达。为了进一步研究TIGIT与NK细胞之间的关系,我们构建了六种小鼠肿瘤模型,检测了肿瘤浸润NK细胞和CTL上TIGIT、PD-1、CTLA-4抑制性受体的表达。发...

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【部分图文】：

图４．１人结肠癌肿瘤浸润的ＮＫ细胞显著上调表达ＴＩＧＩＴ分子??图注：（Ａ）?ＴＩＧＩＴ在人结肠癌癌旁（ＰＴ）和癌中心（ＩＴ）?ＮＫ细胞上的表达比例和平均荧??

癌病人的新鲜标本（癌中心组织和癌旁组织），发现癌中心组织的ＮＫ细胞上??ＴＩＧＩＴ表达水平（均值４４％左右）显著高于癌旁组织的ＮＫ细胞（均值２８％左??右）（图４．１Ａ）；而对于ＣＤ８＋Ｔ细胞，癌旁和癌中心ＴＩＧＩＴ表达均较高（均值??６０％左右），但无显著差异（图４．１Ｂ）；说....

图４．２肺转移模型中脾脏、肝脏和肺脏ＮＫ细胞均显著上调表达ＴＩＧＩＴ??图注：（Ａ－Ｄ）小鼠尾静脉注射１．５ｘｌ〇５Ｂ１６／Ｆ１０?（Ｂ６小鼠）或者４Ｔ１?（ＢａｌＢ／ｃ小鼠）细胞，??＋

?增加幅度相对较小（２％上升至１０％左右）。在乳腺癌肺转移模型中我们也发现??了同样的现象，而且ＮＫ细胞上ＴＩＧＩＴ的上调幅度更强（图４．２Ｄ，?１０％上升至??８０％左右）。??Ａ?Ｂ??一?＊?Ｓｐｌｅｅｎ?■?Ｌｉｖｅｒ?＊?Ｌｕｎｇ??Ｓ?Ｓｐｌｅｅｎ?Ｌｉｖｅｒ?Ｌｕｎ....

图４．４?ＰＤ－１和ＣＴＬＡ－４在肿瘤浸润Ｔ细胞上显著上调而在ＮＫ细胞上低表达??图注：（Ａ－Ｄ）小鼠皮下注射２ｘｌ〇５Ｂ１６／Ｆ１０细胞或者４００＾ｇＭＣＡ，构?

??细胞上ＣＴＬＡ－４表达显著上调）（图４．４Ａ，图４．４Ｂ）；但肿瘤浸润的ＣＤ８＋Ｔ和??ＣＤ４＋Ｔ细胞上ＰＤ－１和ＣＴＬＡ－４的表达均是显著上调的（图４．４Ａ，图４．４Ｂ，ＰＤ－１??在ＣＤ８＋Ｔ细胞上比例相对较高，ＣＴＬＡ－４在ＣＤ８＋Ｔ和ＣＤ４＋Ｔ细胞上表达比例??相当）....

图４．５肿瘤浸润ＮＫ细胞群以ＴＩＧＩＴ＋ＰＤ－１ＣＴＬＡ－４？为主??图注：（Ａ，?Ｂ）小鼠皮下注射２ｘｌ〇５ＣＴ２６．ＷＴ，?４Ｔ１，?Ｂ１６／Ｆ１０细胞或者４００?ｇｇＭＣＡ，构??建四种小鼠皮下瘤模型，在肿瘤大小达到３００ｍｍ３左右时，分离脾脏淋巴细胞（Ｓｐｌ）??

??．??是ＴＩＧｉｒ的（图４．３，图４．４），而ＴＩＧＩＴ＋ＮＫ细胞基本是ＰＤ－ｒ?（图４．５Ａ）和??ＣＴＬＡ－４－（图４．５Ｂ）的细胞；这些结果表明，在肿瘤发展过程中，通过ＰＤ－１阻??断或者ＣＴＬＡ－４阻断治疗是无法逆转ＮＫ细胞功能的，这两种阻断治疗均是以??恢复Ｔ细胞介....

本文编号：4013147