非小细胞肺癌中氨基己糖合成途径通过SCA10正向调控谷氨酰胺代谢

发布时间：2017-07-08 21:07

  本文关键词：非小细胞肺癌中氨基己糖合成途径通过SCA10正向调控谷氨酰胺代谢

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【摘要】：糖代谢和谷氨酰胺代谢为非小细胞肺癌(NSCLC)提供最基本的碳源和氮源,与正常细胞相比,这两大代谢通路出现了严重的重排现象。NSCLC中氨基己糖合成途径(HBP)异常活化并具有谷氨酰胺成瘾性,对NSCLC发生发展起到重要的作用,但具体机制并不清楚。基于此,我们以谷氨酰胺酶C(GAC)为靶点利用酵母双杂交筛选到与其相互作用的蛋白,其中之一为脊髓小脑共济失调蛋白10(SCA10)。通过生物化学与分子生物学手段我们发现SCA10以支架蛋白的形式偶联O型β-N-乙酰氨基葡萄糖转移酶(OGT)和GAC形成三元复合体,并且使得GAC蛋白水平更稳定。因此我们认为NSCLC中存在这样一条全新的代谢通路:葡萄糖代谢支路HBP通过支架蛋白SCA10招募OGT和GAC并稳定GAC蛋白水平,从而正向调控谷氨酰胺代谢。我们首次详细阐释了NSCLC中糖代谢和谷氨酰胺代谢之间的具体联系,并且找到了其中的关键蛋白SCA10,因此,SCA10有可能作为一个新的靶点用来治疗NSCLC。
【关键词】：非小细胞肺癌 氨基己糖合成途径 O型N-乙酰葡萄糖胺 谷氨酰胺酶C 脊髓小脑共济失调蛋白10
【学位授予单位】：南昌大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R734.2
【目录】：

• 摘要5-6
• ABSTRACT6-9
• 第一章：绪论9-19
• 1.1 非小细胞肺癌的研究现状和意义9-10
• 1.2 肿瘤细胞中代谢重排现象的研究10-11
• 1.2.1 肿瘤细胞代谢与Warbury效应11-12
• 1.2.2 肿瘤细胞中谷氨酰胺代谢的研究12-14
• 1.3 脊髓小脑共济失调蛋白 10（SCA10）的研究进展14-15
• 1.4 氨基己糖合成途径（HBP）在肿瘤代谢中的研究15-17
• 1.5 代谢的调控研究在肿瘤的治疗中的意义17-18
• 1.6 本课题研究的目的和意义18-19
• 第二章：材料和方法19-24
• 2.1 材料19
• 2.2 实验方法19-24
• 第三章 实验结果24-48
• 3.1 NSCLC的生长依赖于谷氨酰胺代谢通路24-28
• 3.1.1 NSCLC的生长依赖于谷氨酰胺24
• 3.1.2 NSCLC中GAC扮演重要角色24-26
• 3.1.3 NSCLC表型依赖于GAC26-28
• 3.2 GAC的相互作用蛋白---支架蛋白SCA10 的筛选28-31
• 3.2.1 酵母双杂交筛选到GAC相互作用蛋白SCA1028-29
• 3.2.2 SCA10 分子克隆以及干扰RNA的构建29-31
• 3.3 SCA10 以支架蛋白的形式与GAC和OGT形成复合物31-35
• 3.3.1 SCA10 与GAC及OGT存在于一个复合体中31-33
• 3.3.2 SCA10 作为支架蛋白与GAC和OGT相互作用位点的确定33-35
• 3.4 HBP对NSCLC的生长是必须的35-41
• 3.4.1 NSCLC的生长依赖于葡萄糖代谢36-38
• 3.4.2 NSCLC的生长依赖于HBP途径38-41
• 3.5 HBP途径正向调控GAC蛋白的稳定性41-44
• 3.5.1 HBP途径末端产物可以稳定GAC41-42
• 3.5.2 OGT正向/（OGA负向）调控GAC蛋白水平42-44
• 3.6 HBP对GAC蛋白正向调控是通过支架蛋白SCA10 实现的44-46
• 3.7 讨论46-48
• 第四章 结论48-49
• 致谢49-50
• 参考文献50-54
• 附录54-57
• 综述57-72
• 参考文献65-72

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本文编号：536265