NAC1对肿瘤细胞糖酵解的调控作用及机制研究

发布时间：2017-08-05 07:31

  本文关键词：NAC1对肿瘤细胞糖酵解的调控作用及机制研究

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【摘要】：目的:研究核转录因子NAC1(伏隔核1,Nucleus accumbens-1)对缺氧环境下肿瘤细胞糖酵解活性的影响及其内在调控机制。方法:采用细胞生物学、分子生物学和药理学等多种方法检测1)NAC1对缺氧环境下肿瘤细胞适应性存活的影响;2)NAC1对缺氧环境下肿瘤细胞糖酵解活性的影响;3)NAC1促进肿瘤细胞糖酵解的分子机制。结果:本研究发现:1)NAC1可促进肿瘤细胞在缺氧环境下的存活。在缺氧环境中,沉默NAC1表达可引起肿瘤细胞增殖能力减弱,凋亡细胞数增加以及凋亡相关蛋白—剪切的Caspase-3和PARP水平上调;2)NAC1是缺氧环境下肿瘤细胞糖酵解激活的关键调控因子。在细胞水平,沉默NAC1表达可使肿瘤细胞葡萄糖消耗减少,乳酸产量降低;糖酵解关键调控因子葡萄糖转运体1(GLUT-1)和乳酸脱氢酶A(LDHA)的m RNA和蛋白水平均明显下降;在异位移植的肿瘤模型中,NAC1敲除的肿瘤体积明显减少并且瘤组织的葡萄糖摄取(18F-FDG)明显减弱;在人肿瘤组织标本中,NAC1与GLUT-1表达水平呈正相关;3)NAC1促进肿瘤细胞糖酵解的机制是通过与组蛋白去乙酰化酶4(HDAC4)结合,阻止HDAC4 ser246磷酸化从而促进其核定位及稳定性,使得HDAC4发挥对HIF-1α去乙酰化作用并抑制其泛素-蛋白酶体降解从而增强了HIF-1α的稳定性和蛋白表达。。结论:NAC1通过与HDAC4结合,抑制HDAC4磷酸化和泛素化降解,从而去HIF-1α蛋白的乙酰化修饰,稳定HIF-1α蛋白表达,进而促进肿瘤细胞缺氧环境下糖酵解和适应性存活。以上这些发现有助于我们进一步了解核转录因子NAC1在肿瘤能量代谢中的分子和细胞功能,并为肿瘤预防和治疗提供了一个新的可能的潜在靶点。
【关键词】：NAC1 HDAC4 HIF-1α 糖酵解 缺氧
【学位授予单位】：苏州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R73-3
【目录】：

• 摘要4-5
• Abstract5-8
• 研究背景8-13
• 1. 缺氧环境促进肿瘤发生发展与治疗抵抗8-9
• 2. 能量代谢异常是肿瘤细胞恶性特征之一9-10
• 3. HIF-1α是肿瘤能量代谢的关键调控因子10-11
• 4. 伏隔核 1（NAC1）是一个新的促癌因子11-13
• 材料与方法13-25
• 一、实验材料13-15
• 二、实验方法15-25
• 实验结果25-42
• 1. NAC1 对肿瘤细胞缺氧适应性存活的影响25-26
• 2. 系统阐明NAC1 对缺氧环境下肿瘤细胞糖酵解水平的影响26-30
• 3. NAC1 促进肿瘤细胞糖酵解的分子机制30-42
• 讨论42-44
• 参考文献44-52
• 综述52-75
• Reference66-75
• 攻读学位期间发表的论文75-76
• 英文缩略词表76-77
• 致谢77-78

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前2条

1 Wei Guo;Wangbing Chen;Wendan Yu;Wenlin Huang;Wuguo Deng;;Small interfering RNA-based molecular therapy of cancers[J];Chinese Journal of Cancer;2013年09期

2 Satoshi Mamori;Tadashi Asakura;Kiyoshi Ohkawa;Hisao Tajiri;;Survivin expression in early hepatocellular carcinoma and post-treatment with anti-cancer drug under hypoxic culture condition[J];World Journal of Gastroenterology;2007年40期

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本文编号：623694