晚期非小细胞肺癌治疗顺序观察及恶性胸腔积液特异性多肽标志物探索性研究

发布时间：2017-08-20 10:16

  本文关键词：晚期非小细胞肺癌治疗顺序观察及恶性胸腔积液特异性多肽标志物探索性研究

  更多相关文章： 晚期鳞癌 化疗 顺序治疗 MALDI-TOF-MS 恶性胸腔积液 结核性胸腔积液

【摘要】：背景:晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是一种预后极差的恶性肿瘤,全世界每年死于NSCLC的人数正逐年递增。当前,晚期NSCLC中,肺鳞癌的治疗至今仍以全身化疗为主,但其化疗顺序尚未明确;且对于NSCLC而言,至今仍缺乏敏感性及特异性均满足临床需求的肿瘤标志物,现如今,蛋白质组学日益兴起,蛋白质组学的新技术MALDI-TOF质谱技术为筛选患者组织、体液中的多肽性肿瘤标志物带来福音。为了更好地实现对晚期NSCLC患者的个体化管理,本课题从晚期肺鳞癌的治疗顺序观察及肺癌恶性胸水肿瘤标志物筛查这两点出发,以期为晚期NSCLC患者制订更好地诊断、治疗决策。第一部分目的:吉西他滨和紫杉类药物是晚期肺鳞癌常用的化疗药物,但二者在一、二线治疗中的最佳顺序尚未明确,本研究旨在分析吉西他滨单药/或联合铂类同紫杉类药物单药/或联合铂类在一、二线治疗中不同化疗顺序的疗效及毒副作用。方法:回顾性分析了105例ⅢB-Ⅳ期肺鳞癌患者,49例为一线予吉西他滨单药/或联合铂类,进展后二线予紫杉类单药/或联合铂类治疗(G-T组);56例为一线予紫杉类单药/或联合铂类,进展后二线予吉西他滨单药/或联合铂类治疗(T-G组)。主要研究终点为总生存时间(overall survival,OS);此外,次要研究终点为无进展生存期(progression free survival,PFS)、疾病控制率(disease control rate,DCR)和客观缓解率(objective response rate,ORR)及不良反应。结果:(1)主要研究终点,G-T组与T-G组中位OS分别为18.5个月和19.0个月,两组未见统计学差异(P=0.520)。(2)G-T组与T-G组一线化疗中位PFS1分别为:一线吉西他滨单药/或联合铂类治疗为5.0个月,一线紫杉类药物单药/或联合铂类治疗为4.0月,PFS1未见统计学差异(P=0.645);两组二线化疗中位PFS2为:二线紫杉类药物单药/或联合铂类治疗为2.50个月,二线吉西他滨单药/或联合铂类治疗为2.70个月,PFS2未见统计学差异(P=0.432)。(3)G-T组与T-G组一线化疗ORR1分别为36.73%和33.92%(P=0.577),DCR1分别为79.59%和89.29%(P=0.186);二线化疗ORR2分别为4.08%和5.36%(P=0.085),DCR2分别为51.02%和66.07%(P=0.118)。(4)G-T组与T-G组毒副作用相似,但总体而言G-T组更易出现Ⅲ-Ⅳ级红细胞减低(P=0.027)和血小板减低(P=0.002)。而一线吉西他滨单药/或联合铂类化疗的患者在本研究中更易出现Ⅰ/Ⅱ粒细胞减少,两组存在统计学差异(P=0.001)。一线吉西他滨化疗Ⅳ级血小板降低亦更为常见,两组相比具有统计学差异(P=0.002);二线紫杉类药物更易出现Ⅳ级粒细胞减低(P=0.042)。结论:一线吉西他滨单药/或联合铂类序贯二线紫杉类单药/或联合铂类与一线紫杉类单药/或联合铂类序贯二线吉西他滨单药/或联合铂类疗效相当,不良反应可耐受,两种序贯模式均对初治晚期肺鳞癌患者有效。在临床实践中,可根据患者实际情况为患者制定个体化治疗计划。第二部分目的:应用蛋白质组学研究方法磁珠联合MALDI-TOF质谱技术,对比NSCLC中晚期肺腺癌的恶性胸腔积液与结核性胸腔积液的差异多肽,从而筛选肺癌相关多肽标志物,并建立一套鉴别诊断肺腺癌恶性胸腔积液的诊断模型,以期提高肺癌恶性胸腔积液的诊断率。方法:1.将确诊为晚期肺腺癌患者的65例胸水样本,确诊为结核性胸膜炎患者的32例胸水样本均经胸水沉淀细胞涂片检测肿瘤细胞。2.将胸水细胞病理学检测到腺癌细胞的45例恶性胸腔积液,32例结核性胸腔积液,按2:1的比例随机分为训练组和验证组。训练组30例恶性胸腔积液,22例结核性胸腔积液通过铜离子螯合纳米磁珠提取胸水上清液多肽,MALDI-TOF质谱扫描8000-10000Da质核比的多肽,再通过C linprotools软件找出两者多肽差异,筛选恶性胸水特异性标志物,通过软件内置统计学算法(SNN算法、QC算法、GA算法)中的最优算法建立鉴别肺癌恶性胸腔积液质谱诊断模型;随后验证组15例恶性胸腔积液,10例良性胸腔积液用同样方法进行多肽提取、质谱检测,经软件分析后行结果验证。3.将31例肺腺癌恶性胸腔积液及32例结核性胸腔积液经放射免疫法检测CEA。4.将肺癌恶性胸腔积液质谱诊断模型与胸水细胞涂片法及胸水肿瘤标志物CEA检测结果进行差异性比较。结果:1.65例经确诊的肺腺癌患者胸腔积液中,45例(69.23%)经胸水涂片发现腺癌细胞(团)。2.训练组30例恶性胸腔积液与22例结核性胸腔积液经MALDI-TOF质谱分析发现共有28个具有统计学差异(P0.05)的多肽质谱峰,15个在NSCLC恶性胸腔积液中高表达,13个低表达。通过clinprotools软件中最优算法(SNN算法)共筛选出5个多肽峰,建立诊断肺腺癌恶性胸腔积液的诊断模型,其质核比分别为:917.37Da,4469.39 Da,1466.5 Da,4585.21 Da,3216.87 Da,最终经验证后发现,该模型敏感性93.3%,特异性100%,准确率96%。3.31例肺腺癌恶性胸腔积液样本中,21例CEA检测结果为阳性(CEA检测值4.3ug/ml),该方法敏感性为67.74%(21/31);32例结核性胸腔积液样本中,23例CEA检测结果为阴性(C EA检测值4.3ug/ml),特异性为71.87%(23/32)。4.恶性胸腔积液质谱诊断模型与胸水细胞涂片相比较,其阳性率存在统计学差异(P=0.013)。与胸水肿瘤标志物CEA检测相比较,其敏感性与特异性不具有统计学差异(P=0.07,P=0.086)。结论:肺腺癌患者恶性胸腔积液与结核性胸腔积液存在明显的多肽差异,这些差异多肽可能为恶性胸腔积液特异性生物标志物。本研究中通过MALDI-TOF质谱技术建立的肺癌恶性胸腔积液诊断模型具有较高的敏感性与特异性。MALDI-TOF质谱分类模型与传统胸水细胞涂片法相比,具有更高的阳性率;但与胸水CEA检测相比敏感性、特异性不具有统计学差异,但MALDI-TOF质谱检测更加快速、简便、易行,其很有潜力成为临床实践中鉴别良恶性胸腔积液的新方法。
【关键词】：晚期鳞癌 化疗 顺序治疗 MALDI-TOF-MS 恶性胸腔积液 结核性胸腔积液
【学位授予单位】：中国人民解放军军事医学科学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R734.2
【目录】：

• 缩略词表5-7
• 中文摘要7-10
• Abstract10-13
• 前言13-16
• 第一部分 吉西他滨单药/或联合铂类与紫杉类单药/或联合铂类不同顺序治疗晚期肺鳞癌的疗效与安全性16-38
• 1.方法16-18
• 1.1 研究对象16
• 1.1.1 入组标准和排除标准16
• 1.1.2 分组16
• 1.2 治疗方案16-17
• 1.3 疗效及不良反应评估17
• 1.4 研究终点17
• 1.5 统计学方法17-18
• 2.结果18-28
• 2.1 入组患者基线临床特征：18
• 2.2 治疗情况18-19
• 2.3 疗效分析19-23
• 2.3.1 OS19-20
• 2.3.2 PFS20-21
• 2.3.3 近期疗效21-23
• 2.4 不良反应分析23-27
• 2.5 后续治疗27-28
• 3.讨论28-33
• 4.结论33-34
• 5.参考文献34-38
• 第二部分 应用MALDI-TOF质谱技术检测肺癌恶性胸腔积液特异性多肽标志物的探索性研究38-55
• 1.研究对象及方法38-41
• 1.1 样本情况38-39
• 1.2 样本采集流程39
• 1.3 MALDI-TOF-MS蛋白/多肽检测39-41
• 1.3.1 分组情况39
• 1.3.2 实验试剂及器材：39-40
• 1.3.3 铜离子螯合纳米磁珠分离胸腔积液上清蛋白：40
• 1.3.4 质谱点样40
• 1.3.5 MALDI-TOF-MS扫描：40-41
• 1.4 胸腔积液标志物CEA检测：41
• 1.5 统计学方法41
• 2. 结果41-48
• 2.1 所有入组患者的一般临床特征：41-42
• 2.2 训练组恶性胸腔积液与结核性胸腔积液的差异多肽分析：42-45
• 2.3 训练组恶性胸腔积液与结核性胸腔积液多肽分类模型的建立：45-47
• 2.4.盲法验证47
• 2.5 MALDI-TOF-MS分类模型与传统病理学检测方法检出率比较47-48
• 2.6 MALDI-TOF-MS分类模型与传统标志物CEA检测比较48
• 3.讨论48-52
• 4.结论52-53
• 5.参考文献53-55
• 文献综述（已发表）55-64
• 参考文献61-64
• 代表性论著（已发表）64-76
• 作者简历76-77
• 致谢77

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前1条

1 陈万青;张思维;邹小农;;中国肺癌发病死亡的估计和流行趋势研究[J];中国肺癌杂志;2010年05期

，

本文编号：706044