叶酸干预对细胞转录组的影响及其抑制肝癌发生的研究

发布时间：2017-08-24 01:34

  本文关键词：叶酸干预对细胞转录组的影响及其抑制肝癌发生的研究

  更多相关文章： 叶酸 细胞增殖 细胞衰老 肝癌预防 转录组测序 LCN2

【摘要】：原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一,它的发病率和死亡率均较高,临床对其确切诊断主要集中于中晚期。因此,肝癌的早期预防是目前亟需关注的医学问题。研究资料表明,表观遗传学修饰的紊乱在肝癌的发生发展过程中起着很重要的作用。然而,叶酸作为甲基供体能够通过表观遗传学修饰调控相关基因的表达,进而对肿瘤的发生起预防作用。在中国,人群血清叶酸水平普遍偏低。因此,补充叶酸能否预防肿瘤的发生,需要我们进一步去探讨。在我们的研究中,首先检测了不同浓度的叶酸对培养6个月的人正常肝细胞QSG-7701生理功能上的影响。在明确了叶酸缺乏显著刺激细胞的增殖、细胞由静止期向分裂期的转化以及细胞的迁移、侵袭的基础上,我们的结果再一次证实了叶酸缺乏能够导致正常细胞的恶性转化。补充叶酸则逆转了这种现象的发生。但是在这些增殖、迁移和侵袭等能力改变的背后,叶酸究竟通过哪些基因发挥了作用,目前尚不明确。为此,我们选用了高通量转录组测序技术来筛选可能的相关差异mRNA分子。通过转录组测序,最终筛选出了受叶酸调控明显的差异表达基因LCN2。癌基因LCN2可以促进细胞的增殖、细胞周期的阻滞、肿瘤的形成等等。然而,高叶酸培养的细胞却可以抑制LCN2基因的表达,进而抑制肿瘤的发生。此外,在三组接受了不同浓度叶酸培养的人正常肝细胞的裸鼠的皮下成瘤实验中,饲养高叶酸裸鼠的成瘤率在三组中是最低的,正常叶酸组次之,无叶酸组成瘤率最高。最后,在高叶酸培养的细胞中过表达LCN2基因之后,细胞的增殖速率增加;在无叶酸培养的细胞组中干扰LCN2基因后,细胞的增殖速率减慢。然后在高叶酸培养的肝细胞中过表达LCN2基因后进行裸鼠皮下荷瘤,其成瘤率和无叶酸组裸鼠效果很接近,并且均高于其它两组裸鼠的成瘤率。免疫蛋白印记(Western Blot)检测发现,高叶酸可以促进整体组蛋白H3K9Me2甲基化水平的升高。染色质免疫共沉淀进一步揭示了补充叶酸可以促进LCN2基因启动子区组蛋白H3K9二甲基化水平的升高。并且LCN2基因在肝癌患者癌组织的表达水平普遍高于癌旁组织,癌组织中叶酸水平普遍低于癌旁组织。因此,叶酸水平降低可能会导致肝癌发生的潜在原因。补充叶酸可以抑制肝癌的发生。这种抑制作用归因于叶酸对癌基因LCN2的甲基化修饰。我们国家是肝炎大国,期望通过我们的研究,使叶酸的预防作用可以更好的服务于临床,减少肝癌的发生。
【关键词】：叶酸 细胞增殖 细胞衰老 肝癌预防 转录组测序 LCN2
【学位授予单位】：第二军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R735.7
【目录】：

• 中文摘要5-6
• 英文摘要6-8
• 缩略词表8-9
• 第一章 不同浓度的叶酸对人正常肝细胞生理功能的影响9-24
• 一、前言9-10
• 二、材料与方法10-16
• 三、实验结果16-19
• 四、讨论19-20
• 五、小结20
• 六、参考文献20-24
• 第二章 叶酸干预的人正常肝细胞转录组测序及其抑制肝癌发生的分子机制研究24-49
• 一、前言24-25
• 二、材料与方法25-36
• 三、实验结果36-43
• 四、讨论43-44
• 五、小结44-45
• 六、参考文献45-49
• 综述49-70
• 叶酸与肿瘤49-58
• 参考文献53-58
• 叶酸缺乏与肿瘤发生58-70
• 参考文献65-70
• 在读期间发表论文专著情况70-71
• 致谢71

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本文编号：728460