多发性内分泌腺肿瘤综合征1型的临床表型和基因突变研究

发布时间：2017-08-24 14:51

  本文关键词：多发性内分泌腺肿瘤综合征1型的临床表型和基因突变研究

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【摘要】：研究背景及目的多发性内分泌腺肿瘤综合征1型(MEN1；OMIM131100),又称为Werner综合征,为一种常染色体显性遗传病,以发生垂体前叶、甲状旁腺、胃肠道及胰腺肿瘤为特征。MEN1基因位于11号染色体长臂(1lql3),全长9KB,包含10个外显子。第2-10号外显子编码一个包含610个氨基酸的menin蛋白,该蛋白在细胞分裂、基因组稳定性及细胞转录中起重要调控作用,属肿瘤抑制因子,故MEN1基因突变可使menin蛋白缺失或者功能障碍而致全身多处内分泌肿瘤发生。本研究通过对3例临床诊断为MEN1的患者及其中1例患者的一级亲属进行MEN1基因测序,明确并探讨：1.研究对象是否有MEN1突变及突变类型；2.探讨MEN1基因型与临床表型的关系,同时对MEN1基因突变阴性的患者,筛查RET、CDKN1B、CDC75等相关基因突变情况,以进一步了解MEN的遗传学发生机制；3.确定MEN1家系,尽早发现家系中的突变患者并给予治疗或者随访。MEN1患者3例及其中1例患者的一级亲属(患者的父母兄)3名：先证者A存在胰岛素瘤、垂体微腺瘤及甲状旁腺功能亢进,临床诊断为多发性内分泌腺瘤1型,并经手术证实胰岛素瘤诊断；先证者B存在原发性醛固酮增多症(肾上腺腺瘤)、原发性甲状旁腺功能亢进、高泌乳素血症,临床诊断为多发性内分泌腺肿瘤综合征1型,术后证实前两项诊断；先证者C存在垂体ACTH瘤、胰岛细胞瘤,临床诊断为多发性内分泌腺肿瘤综合征1型。二、研究方法抽取先证者A(MEN1患者)及其父母兄和先证者B、先证者C的外周抗凝血5ML,采用标准的酚/氯仿抽提法提取人血白细胞基因组DNA。运用聚合酶链式反应(PCR)、DNA测序分析技术及MLPA技术检测MEN1基因的2-10外显子,应用sequencing analysis 5.2软件输入测序结果,查看LOR值、raw data、BC status、PP status,并与NCBI及MEN1基因库对比。运用MiSeq高通量测序平台进行RET、CDKN1B、CDC75等基因位点的筛查。结果1.先证者A及其父亲均发现MEN1基因突变,位于第7号外显子上第984位的核苷酸发生了CA的杂合突变(见图3-1),导致终止密码子UAA提前出现,menin截短,从而导致多发性内分泌腺瘤的发生,经过NCBI及MEN1基因库查询发现该突变位点国内已有报道,患者母亲及大哥MEN1基因检测均未见异常。2.先证者B、C均未发现MEN1基因突变,并给予先证者A进一步筛查RET、CDKN1B、CDC75等相关基因,均未发现突变位点。结论1.临床表现为胰岛细胞瘤、甲状旁腺瘤、垂体瘤的先证者A其MEN1基因发生了c.984CA(p.Y328*)突变,为MEN1致病基因突变类型之一。2.临床表现为甲状旁腺瘤、垂体瘤、肾上腺瘤的先证者B和临床表现为垂体瘤、胰岛细胞瘤的先证者C的遗传学病因还需进一步探索。
【关键词】：多发性内分泌腺肿瘤综合征1型 MEN1基因 MEN1
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R736
【目录】：

• 中文摘要6-8
• ABSTRACT8-10
• 符号说明10-12
• 第1章 前言12-14
• 第2章 研究对象和方法14-21
• 2.1 研究对象及其临床资料14-17
• 2.2 研究方法17-21
• 第3章 结果21-23
• 3.1 MEN1基因检测结果21-22
• 3.2 MEN2、MEN4和HPT-JT基因等其他相关基因检测结果22-23
• 第4章 讨论23-43
• 4.1 流行病学23
• 4.2 临床特点及处理原则23-32
• 4.3 MEN1基因32-43
• 第5章 结论43-44
• 附表附图44-60
• 参考文献60-68
• 致谢68-69
• 附件69

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本文编号：731896