错配修复功能对胃癌生物学行为的影响

发布时间：2017-09-06 21:36

  本文关键词：错配修复功能对胃癌生物学行为的影响

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【摘要】：背景与目的：胃癌是世界范围最常见的恶性肿瘤之一,我国是胃癌病的高发国家。从分子水平而言,目前认为胃癌的发生除与癌基因异常激活、抑癌基因失活有关外,DNA修复功能异常在其发生、演进过程中也发挥着重要作用。错配修复基因(mismatch repair gene, MMR gene)是一组与DNA修复有关的基因,其编码蛋白能够在DNA聚合酶的帮助下特异性识别并结合存在错误的位点或片段,启动修复程序修复受损的DNA。不同原因引起的DNA碱基错配、小片段插入或缺失等造成的基因损伤及结构异常均可以这种方法修复。因此,错配修复基因在维持细胞基因组稳定、降低突变率、预防肿瘤发生等方面都发挥着重要作用。hMLHl (human MutL homolog1)和 hMSH2 (human MutS homolog2)是错配修复基因家族中的两个重要基因,hMLH1与hMSH2基因突变最早发现于遗传性非息肉性大肠癌(hereditary non-polyposis colorectal cancer, HNPCC),约有90%的该病患者存在这两个基因的突变。近年研究发现hMLHl与hMSH2基因异常也与胃癌的发生有关,但其编码产物在胃癌组织中的表达情况尚存争议。一般认为,MMR家族中hMLH1与hMSH2基因编码的任何一种蛋白出现表达下调或缺失都会造成整个错配修复系统功能缺陷,但MMR功能健全则需要共同表达。有资料表明,hMLH1与hMSH2蛋白的表达下降或功能缺失是一些胃癌发生的原因,但它们的过表达也经常出现在一部分胃癌。除此之外,hMLH1和hMSH2蛋白的表达还与肿瘤细胞对传统化疗药物的敏感性有关,存在MMR系统功能缺陷的胃癌患者易出现顺铂和卡铂耐药。因此,了解不同MMR蛋白在胃癌组织中的表达不仅能揭示错配修复功能对胃癌生物学行为的影响,还可对该肿瘤的化学药物治疗有帮助。MMR功能的异常可引起整个基因组不稳定性增加,使基因突变的发生率提高。表皮生长因子受体epidermal growth factor receptor, EGFR)是原癌基因C-erb-B的表达产物,具有酪氨酸蛋白激酶(tyrosine kinase, TK)活性,与配体结合激活舌可将信号向下游转导,引起细胞增殖。有研究显示,EGFR的突变性激活是部分冲瘤发生的原因,这是否与常引起基因突变积累的MMR功能缺失有关值得探讨。Ki-67是与细胞增殖循环有关的核蛋白,主要表达在细胞周期的G1、S、G2、胡中。有文献数据显示,癌细胞分化程度较低和容易发生淋巴结转移的肿瘤患者Ki-67蛋白表达也较强。此外,Ki-67还参与了肿瘤细胞的合成代谢途径。因此,险测Ki-67蛋白的表达情况可以更好地了解MMR功能与细胞增殖情况之间的关系。本研究希望用免疫组化方法检测78例胃癌组织的hMLH1、hMSH2蛋白表达,通过分析它们功能与胃癌患者性别、年龄、临床分期,肿瘤分化程度、浸润深度和淋巴结转移、细胞增殖及EGFR蛋白表达等病理参数之间的关系,探讨MMR叻能对胃癌生物学行为的影响,以期为今后传统化疗药物的选择和靶向治疗提供一定参考。方法：收集大连市第三人民医院2008-2012年手术切除胃癌标本78例,记录患者性别、年龄、临床分期,肿瘤分化程度、浸润深度和淋巴结转移等临床病理数,用免疫组织化学法分别检测胃癌组织hMLH1、hMSH2 与 EGFR、Ki-67蛋白表达,并依据hMLH1、hMSH2表达情况分为：双阳组(hMLH1、hMSH2蛋白同阳性组)与非双阳组(hMLH1蛋白阳性hMSH2蛋白阴性组、hML H1蛋白阴性hMSH2蛋白阳性组、hMLH1、hMSH2蛋白均阴性组)。双阳组代表MMR功能完善,而非双阳组代表MMR功能缺陷。比较两组间各临床病理参数的差异,用SPSS17.0软件进行卡方检验,以P0.05为有统计学意义。结果：胃癌78例中,双阳组28例(35.90%),非双阳组50例(64.10%)。在双阳组与非双阳组中：高-中分化患者所占比例分别为15/28(53.57%)与8/50(16.00%),双阳组显著高于非双阳组p0.05,低分化患者所占比例分别为13/28(46.43%)与42/50(84.00%),非双阳组显著高于双阳组p0.05；有淋巴结转移患者所占比例分别为12/28(42.86%)与50/50(100.00%),非双阳组显著高于双泪组p0.05,无淋巴结转移患者所占比例分别为16/28(57.14%)与0/50(0.00%),双阳组显著高于非双阳组p0.05; EGFR阳性表达患者所占比例分别为23/28(82.14%)与27750(54.00%),双阳组显著高于非双阳组p0.03,EGFR表达缺失患者所占比例分别为5/28(17.86%)与23/50(46.00%),非双阳组显著高于双阳组p0.05；Ki-67阳性表达患者所占比例分别为24/28(85.71%)与30/50(60.00%),双阳组显著高于非双阳组p0.05,Ki-67表达缺失患者所占比例分别为4/28(14.29%)与20/50(40.00%),非双阳组显著高于双阳组p0.05。结论：1.胃癌组织存在hMLH1、hMSH2蛋白的表达；2.MMR功能正常胃癌细胞恶性程度较低且不易发生淋巴转移；3.有EGFR蛋白表达的胃癌患者MMR功能多正常；4.MMR 力能正常的胃癌细胞生长速度较快。
【关键词】：胃癌 MMR EGFR Ki-67 生物学行为
【学位授予单位】：大连医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R735.2
【目录】：

• 中文摘要6-9
• 英文摘要9-12
• 前言12-14
• 材料和方法14-17
• 1. 研究对象14
• 2. 主要试剂和仪器14-15
• 3. 研究方法及判断标准15-17
• 结果17-24
• 一、78 例胃癌组织中双阳组、非双阳组所占比例17
• 二、胃癌双阳组、非双阳间各临床病理参数间的差异17-20
• 三、胃癌双阳组、非双阳组间 EGFR 蛋白表达比例的差异20
• 四、胃癌双阳组、非双阳组间 Ki-67 蛋白表达比例的差异20-22
• 附图22-24
• 讨论24-28
• 结论28-29
• 参考文献29-33
• 综述33-43
• 参考文献40-43
• 致谢43-44

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