碱基切除修复基因与乳腺癌诊断及预后的价值研究

发布时间：2017-09-09 10:46

  本文关键词：碱基切除修复基因与乳腺癌诊断及预后的价值研究

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【摘要】：目的碱基切除修复(BER)在DNA修复机制中有着重要作用,普遍存在于从细菌到人类的各个生物界中,负责修复细胞内每天产生的数以万计的DNA损伤,包括活性氧物质、烷化剂及电离辐射引起的DNA碱基损伤。大量研究发现,碱基切除修复的不足或缺失将引起细胞内损伤的累积,导致基因的缺失或突变,且其关键修复基因多态性位点也被报道在各人群中与多种肿瘤发病风险相关。本研究在中国人群中从基因和蛋白两个水平探讨碱基切除修复通路中的关键基因在乳腺癌发生发展过程中发挥的重要作用,进一步明确其表达特征以及易感人群的主要特征,为提高乳腺癌的药物敏感性提供充分的理论和实验依据,从而更有利于易感人群的筛选和乳腺癌治疗的优化方法课题主要分为两个部分。第一部分收集194例乳腺癌患者与245例健康对照,采集其外周血,提取出DNA,采用两对引物-聚合酶链反应(Polymerase chain recation with confronting two-pair primers,PCR-CTPP)技术分析BER通路中三个重要修复基因的四种单核苷酸多态性(APE1Asp148Glu,promotor-141T/G,OGG1Ser326Cys和XRCC1Arg399Gln),统计分析其与乳腺癌发病风险之间的关系;第二部分采用免疫组化方法对60例三阴乳腺癌组织中APE1、PARP1和BRCA1表达进行染色分析,观察这三种蛋白在三阴乳腺癌组织中的表达特征,分析其表达水平与临床病理特征及预后的相关性结果在乳腺癌中,XRCC1Arg/Gln杂合基因型或XRCC1Gln/Gln纯合突变基因型与XRCC1Arg/Arg纯合野生基因型相比,显著增高个体乳腺癌发病风险(校正OR=1.529;95%CI:1.012~2.310;P=0.044);(校正OR=2.189;95%CI:1.063~4.507;P=0.033),在BMI24kg/m2的人群中,携带OGG1Ser/Cys基因型和OGG1Cys/Cys基因型显著降低乳腺癌的发病风险在(OR=0.426,95%CI=.200~0.905,P=0.027;OR=0.323,95%CI=0.146~0.715,P=0.005),在绝经后的人群中,携带XRCC1Arg/Gln杂合基因型的个体乳腺癌发病风险明显增高(OR=1.848,95%CI=.1.084~3.153,P=0.024),多基因SNP位点联合作用与乳腺癌易感性分析发现,相比无危险基因型的个人,携带两个及以上危险基因型的个体,换乳腺癌的风险显著增高(OR=2.183,95%CI=1.095~4.353,P=0.027)。第二部分研究发现,PARP1表达在腋窝淋巴结转移的分组中明显差异,在腋窝淋巴结转移阳性的癌组织中表达明显高于腋窝淋巴结转移阴性组,P=0.009,APE1和BRCA1两者表达在组织分化的分组间存在差异,APE1在分化差的癌组织中表达增高(P=0.027),BRCA1表达降低(P=0.017);其癌组织中,APE1与PARP1表达呈正相关(r=0.489,P0.001),Kaplan-Meier生存曲线分析提示,APE1阳性表达患者的生存时间明显短于阴性表达的患者(P=0.038),且APE1和PARP1均阳性患者生存时间相比共表达阴性患者更短,在三阴乳腺癌中,年龄、腋窝淋巴结转移、组织分化差以及APE1阳性表达是其独立的预后因子,显著降低患者生存时间结论XRCC1Arg399Gln多态性与乳腺癌发病风险相关,OGG1Ser326Cys多态性在BMI24kg/m2的人群中降低乳腺癌的发病风险,在三阴乳腺癌组织中,APE1与PARP1表达成正相关,两者联合检测对三阴乳腺癌的诊断、治疗及预后评估具有一定指导作用,APE1是三阴乳腺癌预后的独立危险因素,高表达患者生存时间更短
【关键词】：碱基切除修复基因 人脱嘌呤/脱嘧啶核酸内切酶1 单核苷酸多态性 乳腺癌
【学位授予单位】：第三军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R737.9
【目录】：

• 缩略词4-5
• 英文摘要5-7
• 中文摘要7-9
• 第一章前言9-11
• 第二章 DNA损伤修复基因单核苷酸多态性与乳腺癌易感性的关系11-32
• 2.1 材料11-13
• 2.2 方法13-20
• 2.3 结果20-27
• 2.4 讨论27-31
• 2.5 结论31-32
• 第三章 PARP1和APE1在三阴性乳腺癌中表达的相关性及临床意义32-42
• 3.1 材料及方法32-34
• 3.2 结果34-40
• 3.3 讨论40-41
• 3.4 结论41-42
• 全文结论42-43
• 参考文献43-46
• 文献综述APE1/Ref -1 基因结构与肿瘤的研究进展46-63
• 参考文献56-63
• 攻读学位期间发表的论文63-64
• 致谢64

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前2条

1 方琼英;吴琼;张秀玲;马小丽;;乳腺癌的流行现状分析[J];中国社会医学杂志;2012年05期

2 周萍;;乳腺癌病因病机探讨[J];实用中医药杂志;2010年05期

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本文编号：819997