人乳腺癌中天然免疫模式识别受体表达图式的研究

发布时间：2017-09-09 22:28

  本文关键词：人乳腺癌中天然免疫模式识别受体表达图式的研究

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【摘要】：癌症现已成为世界性的公共健康难题,是人类健康的第二大威胁。在女性中,乳腺癌已成为发病率和致死率高居第一、二位的癌症。越来越多的研究集中于试图理清免疫系统的扰乱与癌变之间的相关关系。模式识别受体(Pattern Recognition Receptors,PRRs)是免疫系统的基本组成部分,是由天然免疫细胞表达的可以识别病原相关分子模式(PAMPs)和损伤相关分子模式(DAMPs)的蛋白。一部分模式识别受体表达在细胞膜上,比如TLRs(Toll-like receptors),另有一部分模式识别受体表达于细胞质内,如RLRs(RIG-like receptors)和NLRs(NOD-like receptors)。越来越多的证据表明,乳腺癌的发生发展可能与天然免疫识别受体有着一定的联系。在本项研究中,我们从TCGA数据库(The Cancer Genome Atlas)中获取1215例乳腺癌患者的基因表达数据和临床数据,以分析在不同样本类型、不同肿瘤分级,不同肿瘤时期和TP53突变型中天然免疫受体表达图式。同时我们按照天然免疫模式识别受体相对表达量将病人分为高(50%)、低(50%)表达的两组,进行总生存期分析,以观察天然免疫受体表达量对于癌症病人生存期的影响。Kaplan-Meier方法被用于检查两组之间的差别。最后选取了TLRs、RLRs以及NLRs信号通路下游相关的9种细胞因子分析其在不同样本类型、不同肿瘤分级的样本中天然免疫受体表达模式,试图通过信息学分析建立细胞因子表达量变化与模式识别受体表达之间的相互联系。我们发现,在乳腺癌中天然免疫受体基因有三种表达模式。TLRs及部分NLRs的表达,NLRP1、NLRP3、NLRP10、NLRX1、NOD1普遍表现出肿瘤组织中的表达低于正常组织;所有的RLRs的表达及部分NLRs,NLRP7、NLRP12、NOD2表达量相对正常组织都有明显的表达升高;也有部分TLRs和NLRs的表达在正常组织与癌症组织的表达之间不存在明显的表达差异。同时我们经过分析也观察到,在其他某些不同来源的数据库中,有个别TLR及NLR的表达模式有所不同,或没有明显差异或癌症组织中表达水平较高,考虑到各个数据库的数据来源存在差异或样本数量及样本人群有所不同可能导致这样的结果,我们将对这种现象进行进一步的研究。对于不同pam50亚型,将luma/b乳腺癌人数作为参照比较高表达和低表达的人数发现,tlr3、tlr6、tlr8、tlr9、rlr3、nlrp6、nlrc5、nod1、naip的高表达组和低表达组表现出了明显的人数差异,这表明,表达量的差异与不同亚型之间有一定的相关性。同时我们还发现,在tlrs的分析中,对于治疗难度和恶性程度逐次增加的luma/b型、her2-enriched型和tnbc(三阴性乳腺癌)型来讲,tlr3和tlr4的表达随恶性程度的增加而降低,表现出了明显的相关性。虽然tlrs在癌症组织中表达普遍降低,但有些tlrs的表达却并不遵循表达量越低恶性程度越高这样的规律,比如,tlr1和tlr2反而在三阴性乳腺癌中表达量与正常组织没有明显差异,tlr6、tlr7整体比较与正常组织没有明显差异,但在tnbc组中表现出了明显的上调。对于rlrs,rlr2的上调程度伴随着明显的恶性程度的加深。rlr3的在luma/b型乳腺癌中的表达明显高于er-/pr-型乳腺癌及正常组织。当出现tp53突变的时候我们一般认为带有tp53突变的乳腺癌恶性程度更高,通过分析我们发现,tlr1、tlr2、tlr6、tlr8、tlr9、rlr2、nlrp7、nlrp10、nlrc4、nlrc5、nod1、nod2的表达量在突变组中明显高于野生型组,而tlr3、tlr5、rlr3、nlrp6、nlrp12、naip的表达低于野生型组。对表达量高低不同的两组进行生存分析后发现,tlr4、tlr7、nlrp4、nlrp7的表达高低对病人的生存期有着明显的影响,更高的tlr4/tlr7的表达意味着更差的预后,而nlrp4/nlrp7却与此相反,更高的表达意味着更长的生存期更好的预后。其余的prrs没有计算得到明显的表达量与预后之间的明显关系。通过对三类主要的天然免疫模式识别受体表达模式以及表达量与恶性程度的研究我们发现,对于选定的这26种模式识别受体,大多在肿瘤组织、不同pam50分型、不同临床分级、tp53状态不同的样本中有着不同的表达图式,而这种上调或者下调的表达对于乳腺癌的发生发展及预后有着有所不同却又重要的影响作用。tlr3、tlr9、rlr2、nlrp6、nlrp7、nod2的表达图式与乳腺癌的临床特征及预后有着较强的相关关系,这些发现可能有助于乳腺癌的发病机理和病情进展研究。本研究希望借助丰富的癌症数据库通过对大数据的处理,分析天然免疫模式识别受体的表达与乳腺癌发展及预后的关系,并希望探究模式识别受体表达与发挥作用的细胞因子之间的关系,以期未来通过对天然免疫模式识别受体的调控实现对乳腺癌治疗一定的指导作用。
【关键词】：TCGA 乳腺癌 天然免疫识别受体 基因表达
【学位授予单位】：山东师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R737.9
【目录】：

• 中文摘要6-9
• Abstract9-12
• 第一章 综述12-22
• 1.1 癌症与乳腺癌概述12-13
• 1.2 模式识别受体（Pattern Recognition Receptors）13-19
• 1.2.1 TLRs（Toll-like receptors）14-16
• 1.2.2 RLRs（RIG-like receptors）16-17
• 1.2.3 NLRs（NOD-like receptors）17-19
• 1.3 细胞因子19-20
• 1.4 TCGA（The Cancer Genome Atlas）20-21
• 1.5 课题的研究意义21-22
• 第二章 实验方法22-24
• 2.1 数据获取22
• 2.2 统计分析22-24
• 第三章 基于TCGA数据库的TLRs表达图式研究24-32
• 3.1 TLRs在正常组织及癌症组织中表达差异分析24-25
• 3.2 TLRs在不同PAM50分型中的表达分析25-28
• 3.3 TLRs在不同临床阶段的表达分析28-29
• 3.4 TLRs在TP53突变体中及野生型个体中的表达分析29-30
• 3.5 本章小结30-32
• 第四章 基于TCGA数据库的RLRs表达图式研究32-36
• 4.1 RLRs在正常组织及癌症组织中表达差异分析32
• 4.2 RLRs在不同PAM50分型中的表达分析32-34
• 4.3 RLRs在不同临床阶段的表达分析34
• 4.4 RLRs在TP53突变体中及野生型个体中的表达分析34-35
• 4.5 本章小结35-36
• 第五章 基于TCGA数据库的NLRs表达图式研究36-46
• 5.1 NLRs在正常组织及癌症组织中表达差异分析36-37
• 5.2 NLRs在不同PAM50分型中的表达分析37-41
• 5.3 NLRs在不同临床阶段的表达分析41-43
• 5.4 NLRs在TP53突变体中及野生型个体中的表达分析43
• 5.5 本章小结43-46
• 第六章 模式识别受体信号通路下游细胞因子表达变化分析46-57
• 6.1 细胞因子在不同样本类型中mRMA表达量的比较46-47
• 6.2 细胞因子在不同PAM50亚型乳腺癌中mRMA表达量的比较分析47-49
• 6.3 TLR、RLR、NLR信号通路下游细胞因子的表达与TLRs、RLRs、NLRs表达之间相关性分析49-55
• 6.4 本章小结55-57
• 第七章 生存分析57-61
• 7.1 本章小结60-61
• 第八章 讨论61-64
• 第九章 结论与展望64-65
• 9.1 结论64
• 9.2 展望64-65
• 参考文献65-70
• 致谢70

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本文编号：823124