调节性T细胞与晚期非小细胞肺癌患者预后的关系研究及相关文献Meta分析

发布时间：2017-09-11 18:24

  本文关键词：调节性T细胞与晚期非小细胞肺癌患者预后的关系研究及相关文献Meta分析

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【摘要】：[背景]肺癌是全世界发病率和死亡率最高的人类恶性肿瘤,而且仍以每年130万的新发病例正在不断增加中。其中近85%的患者组织学类型为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)。尽管过去十年间新一代的化疗药物和分子靶向药物的应用,但总体生存率仍然较低。目前,对于T细胞参与抗肿瘤作用的研究,已成为国内外研究的热点。国际上T细胞检查点的抑制剂和嵌合抗原受体T细胞的肿瘤免疫治疗新策略的研究进展十分喜人。从2010年开始,国内肿瘤免疫细胞治疗研究飞速发展。然而,免疫细胞治疗方案的制定、治疗时间点的选择以及疗效的监测和评估尚无明确指标,T淋巴细胞亚群与免疫治疗预后的关系尚不清楚。研究表明,调节性T细胞(regulatory T cells, Treg)是T淋巴细胞亚群中参与肿瘤免疫耐受的形成和抑制抗肿瘤免疫效应的重要成分。叉状头/翅膀状螺旋转录因子(Forhead/winged helix transcription factor, Foxp3)作为Treg细胞的特异性标志物已被很多研究证明。但是由于Foxp3表达于Treg细胞内,检测时必须对其固定和破膜,操作复杂且不利于后续功能研究。因此,Foxp3作为临床普及检测机体免疫功能的生物标记并不合适。新近研究发现,CD127表达下调与Foxp3阳性表达高度一致。CD127表达于细胞表面,易于检测,染色也不会对Treg细胞造成损害,因此可将CD127作为用于Treg细胞鉴定和分选的良好表型。基于此,我们将研究晚期NSCLC患者外周血包括CD4+CD25+CD127-Treg细胞在内的T淋巴细胞亚群的表达变化及其临床意义,为临床上筛选高危患者、判断预后、指导免疫治疗提供一定的依据。同时,通过对国内外已发表的相关文献进行Meta分析,建立在大样本的数据基础上,综合分析Treg细胞等T淋巴细胞亚群与NSCLC患者预后的关系,验证上述的临床研究结果,同时为肺癌的免疫治疗提供更可靠的循证决策证据。第一部分晚期非小细胞肺癌患者外周血调节性T细胞的检测及其临床意义[目的]探讨晚期NSCLC患者DC-CIK治疗前外周血CD4+CD25+CD127-Treg细胞、CD3+CD56+自然杀伤T淋巴细胞(natural killer T cells, NKT)、CD4+/CD8+T细胞比值与预后的关系。[方法]采用流式细胞仪技术检测45例晚期NSCLC患者DC-CIK治疗前后外周血CD4+CD25+CD127-Treg细胞CD3+CD56+NKT细胞、CD4+T细胞和CD8+T细胞水平并与患者临床病理特征进行相关性分析；采用Cox回归模型分析治疗前CD4+CD25+CD127-Treg细胞、CD3+CD56+NKT细胞、CD4+/CD8+T细胞比值对患者预后的影响。[结果]晚期NSCLC患者DC-CIK免疫细胞治疗前后相比,治疗后其外周血CD4+T细胞减少,CD8+T细胞增多,CD4+/CD8+T细胞比值显著下降,有统计学意义(P0.05)；原发病灶瘤体最长直径越大,患者治疗前外周血Treg细胞越多,NKT细胞越少；生存分析显示治疗前Treg细胞越多,患者预后越差,生存期越短,且Treg细胞水平大于7%显著影响患者的生存。[结论]晚期NSCLC患者外周血Treg细胞是判断预后的独立预测指标。通过检测外周血CD4+CD25+CD127-Treg细胞水平,有助于临床上筛选高危人群,判断患者的免疫状态及预后,对指导免疫治疗有着重要的意义。第二部分调节性T细胞、CD4+T细胞和CD8+T细胞与非小细胞肺癌患者预后关系的Meta分析[目的]荟萃分析外周血调节性T细胞和肿瘤基质中Foxp3+Treg细胞、CD4+和CD8+T细胞在NSCLC中的预后价值。[方法]根据拟定的检索策略对Pubmed、MEDLINE、Elsevier Science等英文数据库和中国期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊数据库(VIP)等国内数据库进行检索,检索有关外周血Treg细胞、肿瘤基质中Foxp3+Treg细胞、CD4+和CD8+T细胞与NSCLC患者预后关系的文献,提取相关结果后运用Stata软件12.0版进行Meta分析,对纳入研究进行综合定量分析。[结果]对纳入16篇文献共2791例NSCLC患者数据的Meta分析结果显示外周血Treg细胞与不良预后有关,与总生存期(overall survival, OS)分析表明外周血Treg细胞的优势比(hazard ratio, HR)值是1.99,95%置信区间(95% confidence interval, 95%CI) (1.42-2.78), P=0.000。肿瘤基质Foxp3+Treg细胞同样与不良预后有关,与OS的分析表明肿瘤基质Foxp3+Treg细胞的HR值是2.04,95%CI(1.60-2.61), P=0.000,而在其与无复发生存时间(recurrence-free survival, RFS)的分析时肿瘤基质Foxp3+Treg细胞的HR值是1.91,95%CI (0.83-4.40), P=0.129,表明Foxp3高表达不利于RFS的延长,但HR值尚无统计学意义。Meta分析结果还显示肿瘤基质CD4+T细胞和CD8+T细胞与良好预后有关,与OS分析表明肿瘤基质CD4+T细胞和CD8+T细胞的HR值分别是0.64,95%CI(0.51-0.80),P=0.000和0.75,95%CI(0.64-0.87),P=0.000。[结论]Treg细胞在外周血中的含量以及Foxp3+Treg细胞、CD4+T细胞和CD8+T细胞在肿瘤基质中的表达水平是NSCLC预后的相关因素。外周血Treg细胞和肿瘤基质Foxp3+Treg细胞分别与OS的呈负相关,而肿瘤基质CD4+T细胞和CD8+T细胞分别与OS的呈正相关。肿瘤基质Foxp3+Treg与RFS的关系还有待进一步确认。
【关键词】：非小细胞肺癌 调节性T细胞 T淋巴细胞亚群 预后 DC-CIK细胞免疫治疗
【学位授予单位】：第二军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R734.2
【目录】：

• 摘要5-8
• Abstract8-11
• 缩略词表11-13
• 前言13-15
• 第一部分 晚期非小细胞肺癌患者外周血调节性T细胞的检测及其临床意义15-26
• 一、材料与方法15-18
• 二、结果18-21
• 三、讨论21-26
• 第二部分 调节性T细胞、CD4~+T细胞和CD8~+T细胞与非小细胞肺癌患者预后关系的Meta分析26-37
• 一、材料与方法26-28
• 二、结果28-34
• 三、讨论34-37
• 结论37-38
• 附录38-41
• 参考文献41-47
• 文献综述47-55
• 参考文献52-55
• 病例报道55-60
• 在读期间发表论文和参加科研工作情况60-61
• 致谢61-62

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本文编号：832334