基于细胞信号通路互作的乳腺癌预后计算模型研究

发布时间：2017-09-16 15:43

  本文关键词：基于细胞信号通路互作的乳腺癌预后计算模型研究

  更多相关文章： 乳腺癌 系统生物学 信号通路 Petri网 常微分方程

【摘要】：乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤,居女性各类恶性肿瘤死亡率第二位,仅次于肺癌,严重威胁女性的生命健康,对经济、社会、家庭及女性的心理造成极大的影响。全球乳腺癌的发病率从1978年左右开始一直呈上升趋势,近年来发病率大约稳定在123/10万,随着人们逐渐加深对乳腺癌的认识,一方面加强固定体检频率,尽早发现乳腺癌的早期病例,另一方面医疗水平的不断加强也使得对于乳腺癌的治疗效果越来越好,因此从1990年左右开始,全球乳腺癌的死亡率一直呈现出下降的趋势。随着分子生物学技术的不断成熟以及人类基因组计划的实施生成了海量基因表达数据,对于乳腺癌发育过程中内在机制的研究也从之前依靠昂贵的医学实验转变为精准的个体化医疗模式。分子生物学主要致力于鉴别基因及其产物的功能,而系统生物学的目的在于从系统水平上研究生物系统,为此科学家们结合数学及其计算机领域的方法并引入到生物领域,通过实验数据或者临床医学数据建立系统生物学模型去量化去揭示生物体的整体功能。由于生物系统各部分之间的相互作用机制复杂,既要定性地探索个体之间的关系,又要量化彼此间的影响,系统生物学模型在这个过程中起到至关重要的作用。概括地讲,用系统生物学模型去模拟生物系统具有以下优点:(1)直观地表示出复杂的生物系统,以便于理解各组分之间的相互作用;(2)用计算机模拟实验过程,可以节省时间、人力和物力;(3)可以产生出由于传统实验条件限制而无法获得的数据;(4)通过解释实验数据预测生命现象,并且可以鉴定生物系统的完整性,找出缺失成分;(5)量化地探索生物系统中各组分对于整个系统的影响,以便于药物靶标发现和药物剂量确定。对于疾病而言,预后质量往往是医生和病人最关心的地方,而对于乳腺癌预后过程增殖,凋亡及其免疫相关的研究中,目前绝大多数还是利用生物实验方法或者统计分析,尤其在乳腺癌的预后临床治疗期间,基本上是靠医生的经验去判断,准确率不高,给病人带来了极大的痛苦。而提高对乳腺癌预后过程中肿瘤的生长过程中的分子机制的认识尤其是免疫因子对肿瘤发育的影响,可以改善对乳腺癌的预后临床管理,以及辅助医生进行临床诊断和治疗。本文将简单介绍基于乳腺癌细胞内部信号通路间的作用机制,用系统生物学方法建模分析乳腺癌预后过程中相关蛋白质及免疫因子间的相互作用。主要工作包括以下几个方面:(1)概述系统生物学方法在本文中,我们首先系统地介绍了系统生物学方法的主要内容和一般流程,同时也是我们这篇文章的研究方法。系统生物学方法主要包括:信号通路的一般组成和作用机制,系统生物学模型构建方法,参数估计及其参数优化,参数分析和模型分析。(2)构建乳腺癌预后相关信号通路首先通过相关信号通路数据库KEGG和BioCarta查询并获取乳腺癌发育过程中相关的信号通路,包括细胞增殖途径和细胞凋亡途径;其次,加入免疫细胞对癌细胞增殖及凋亡的影响以更加精确地模拟乳腺癌预后过程中癌细胞的生长发育;最后,依据各个蛋白质或细胞因子之间相互作用机制将这些信号通路整合为一个能够整体反映乳腺癌预后过程中与癌细胞相关的增殖、凋亡及免疫的信号通路。(3)建立乳腺癌预后计算模型首先基于混合Petri网理论将信号通路表示成Petri网的形式,其次,基于质量作用定律(law of mass action)用常微分方程组(ODEs)描述信号通路,将Petri网模型与常微分方程组结合起来建模既能形象地描述复杂信号通路,又能用于计算分析。为了确定一个适合我们的模型的参数优化算法,基于该模型比较了遗传算法(GA),粒子群优化算法(PSO)和模拟退火算法(SA)的估参效果,结果从拟合效果,目标误差及其参数误差这几方面显示出粒子群优化算法更适合我们的模型。(4)参数分析和免疫效果分析基于之前建立的乳腺癌预后计算模型,通过进行参数分析(包括参数确定性分析和参数敏感性分析)从而得出我们的模型是鲁棒的,同时验证了RAF/MEK/MAPK信号通路在整个乳腺癌发育过程的调控作用;通过免疫效果分析量化地探索了免疫因子EGF对乳腺癌增殖和细胞凋亡的影响,及其免疫因子Fas L,穿孔素(Perforin)和颗粒酶(Granzyme)对于细胞凋亡的影响,从而可以辅助医生改善对疾病的临床管理,以及进行药物靶向治疗。
【关键词】：乳腺癌 系统生物学 信号通路 Petri网 常微分方程
【学位授予单位】：西南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R737.9
【目录】：

• 摘要5-7
• ABSTRACT7-10
• 第1章 绪论10-15
• 1.1 乳腺癌及其危害10-11
• 1.2 国内外研究现状11-13
• 1.3 本文研究内容13-14
• 1.4 论文组织结构14-15
• 第2章 相关研究方法15-26
• 2.1 信号通路组成及其作用机制16-18
• 2.1.1 信号分子16
• 2.1.2 受体16-17
• 2.1.3 作用机制17-18
• 2.2 系统生物学模型构建方法18-22
• 2.2.1 Petri网建模18-19
• 2.2.2 微分方程建模19-22
• 2.3 参数估计及优化22-24
• 2.3.1 参数估计22-23
• 2.3.2 参数优化23-24
• 2.4 常用分析方法24-25
• 2.4.1 参数确定性分析24
• 2.4.2 参数敏感性分析24-25
• 2.5 本章小结25-26
• 第3章 乳腺癌预后相关信号通路26-34
• 3.1 细胞内信号通路26-29
• 3.1.1 细胞增殖途径26-28
• 3.1.2 细胞凋亡途径28-29
• 3.2 细胞间信号通路29-31
• 3.2.1 免疫细胞抑制肿瘤29-30
• 3.2.2 免疫细胞促进肿瘤30-31
• 3.2.3 免疫机制概括31
• 3.3 信号通路整合31-33
• 3.4 本章小结33-34
• 第4章 模型构建及参数估计34-45
• 4.1 乳腺癌预后计算模型构建34-37
• 4.1.1 Petri网定义34
• 4.1.2 Petri网模型34-36
• 4.1.3 常微分方程模型36-37
• 4.2 参数估计与优化37-40
• 4.2.1 实验数据生成及其设置37-39
• 4.2.2 参数估计及优化39-40
• 4.3 参数估计效果对比40-44
• 4.3.1 实验环境和设置40
• 4.3.2 拟合效果比较40-41
• 4.3.3 参数误差比较41-44
• 4.4 本章小结44-45
• 第5章 参数分析及免疫效果分析45-50
• 5.1 参数分析45-47
• 5.1.1 实验环境和设置45
• 5.1.2 参数确定性分析45-46
• 5.1.3 参数敏感性分析46-47
• 5.2 免疫效果分析47-49
• 5.2.1 实验环境和设置47-48
• 5.2.2 免疫效果分析48-49
• 5.3 本章小结49-50
• 第6章 总结与展望50-52
• 6.1 论文工作总结50-51
• 6.2 讨论与展望51-52
• 参考文献52-56
• 附录56-65
• 致谢65-66
• 研究生期间发表论文66

【相似文献】

中国期刊全文数据库 前10条

1 王玉梅;影响乳腺癌预后的相关因素[J];中国厂矿医学;2003年05期

2 张雯;;有助于确定乳腺癌预后的基因[J];国外医学情报;2003年06期

3 刘风军;孙青;;乳腺癌预后相关指标的研究进展[J];医学检验与临床;2006年01期

4 白杰;吴万敏;;乳腺癌预后因素研究新进展[J];内蒙古医学院学报;2006年S1期

5 白杰;吴万敏;吕时来;;乳腺癌预后因素研究新进展[J];临床外科杂志;2007年06期

6 黄晓赤;罗克枢;;乳腺癌预后评估的几个重要因素[J];现代临床医学;2007年S1期

7 王德元;张天泽;;活检对乳腺癌预后的影响[J];肿瘤防治研究;1978年02期

8 陈佩珍;盂宪钦;丁重川;;乳腺癌预后的临床病理分析[J];成都医药;1980年02期

9 尹力心,张东旗,王伟;青年与老年乳腺癌预后分析[J];中国厂矿医学;1999年05期

10 ;微血管密度对乳腺癌预后的影响[J];中国肿瘤;1999年08期

中国重要会议论文全文数据库 前9条

1 王新远;;关于年龄与乳腺癌预后因素的分析[A];第四届中国肿瘤学术大会暨第五届海峡两岸肿瘤学术会议论文集[C];2006年

2 吕明丽;张小平;蔡海东;;乳腺癌预后相关细胞因子的分析[A];中华医学会第九次全国核医学学术会议论文摘要汇编[C];2011年

3 楼海舟;吴金民;陈丽荣;王海军;郑树;;转化生长因子β_1和β_2在乳脉癌中的表达及其预后意义[A];2000全国肿瘤学术大会论文集[C];2000年

4 陈雅青;;DCE-MRI与乳腺癌预后相关性研究[A];中华医学会第16次全国放射学学术大会论文汇编[C];2009年

5 李红霞;范钦和;李吉友;解云涛;;p73 G4C14-to-A4T14(GC/AT)基因多态性与乳腺癌预后的关系[A];中华医学会病理学分会2007年学术年会暨第九届全国病理大会论文汇编[C];2007年

6 刘鹏;王颖;宁连胜;孟洁;狄根红;孙慧;战忠利;王庆生;张利华;;PCNA对Ⅰ期乳腺癌预后意义的评估[A];2000全国肿瘤学术大会论文集[C];2000年

7 张志刚;黄建;;CXCR4的表达与乳腺癌预后及病理特征的Meta分析[A];国家级“乳腺癌诊治新进展”学习班暨学术年会论文汇编[C];2013年

8 陈益定;吴金民;郑备义;陈丽荣;邓甬川;王海军;彭佳萍;郑树;;Ki-67核抗原与SPF值的相关性及其与乳腺癌预后的关系[A];2000全国肿瘤学术大会论文集[C];2000年

9 卜劲松;;乳腺癌预后判断中VEGF、CA15-3、CA125和CEA的表达及其意义[A];2007年浙江省医学检验学学术年会论文汇编[C];2007年

中国重要报纸全文数据库 前3条

1 记者 冯卫东;乳腺癌预后有了新生物标记[N];科技日报;2014年

2 余科;乳腺癌预后判断[N];医药经济报;2009年

3 余志平;甲状腺激素影响乳腺癌预后[N];中国医药报;2005年

中国博士学位论文全文数据库 前6条

1 谭茹;动态增强磁共振血管成像与乳腺癌预后因素的相关性分析[D];山东大学;2015年

2 李晶;彩色多普勒超声对乳腺癌诊断和灰阶超声对乳腺癌预后的研究[D];中国医科大学;2007年

3 刘芳芳;肿瘤浸润Treg细胞的化疗敏感性及其与乳腺癌预后关系的研究[D];天津医科大学;2011年

4 孟祥颖;Bcl-2及相关miR-16、miR-15b、miR-195对乳腺癌预后影响的研究[D];中国人民解放军军事医学科学院;2010年

5 王妍妍;生物标志物与乳腺癌预后关系的相关研究[D];浙江大学;2015年

6 张灵小;多基因单核苷酸多态与三阴性乳腺癌预后及疗效的关联研究[D];北京协和医学院;2012年

中国硕士学位论文全文数据库 前10条

1 蒋大明;HDAC2蛋白过表达在乳腺癌预后评估中的意义研究[D];延边大学;2015年

2 王超;基于细胞信号通路互作的乳腺癌预后计算模型研究[D];西南大学;2016年

3 谭浩翔;内皮素-1与乳腺癌预后的关系[D];福建医科大学;2004年

4 覃宇周;复发转移相关基因联合表达判断早期乳腺癌预后的研究[D];广西医科大学;2007年

5 张明;HER-2表达与乳腺癌预后关系的回顾性研究[D];天津医科大学;2006年

6 张辉运;CK5/6和EGFR为三阴性乳腺癌预后不良因素的分析[D];大连医科大学;2011年

7 游永鹤;白介素-21（IL-21）基因单核苷酸多态性与中国人群乳腺癌预后关系的研究[D];苏州大学;2013年

8 朱丹;磁共振动态增强扫描结合DWI技术与乳腺癌预后指标的相关性研究[D];大连医科大学;2013年

9 苗军程;Survivin的表达及亚细胞定位与乳腺癌预后的关系[D];河北医科大学;2012年

10 刘风军;组织芯片检测几种乳腺癌预后相关指标的研究[D];山东大学;2006年

，

本文编号：863979