携带Del19或L858R突变的肺癌患者接受一代EGFR-TKIs治疗与接受化疗后总生存比较的荟萃分析

发布时间：2017-09-19 01:31

  本文关键词：携带Del19或L858R突变的肺癌患者接受一代EGFR-TKIs治疗与接受化疗后总生存比较的荟萃分析

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【摘要】：研究背景肺癌是发病率和死亡率增长最快的恶性肿瘤,目前已成为全世界肿瘤相关性死亡最主要的原因。大多数肺癌患者在确诊时已是晚期,遗憾的是,对于晚期转移性肺癌患者,治疗手段极其有限,传统化疗是目前主要治疗手段之一。然而,晚期肺癌患者接受传统化疗后总生存期仅有8个月左右。尽管化疗延长了患者生存期,但其带来的获益始终是有限的,因此,研究新的治疗药物,探索新的治疗手段为当务之急。临床上,通常将肺癌分为两大类：小细胞肺癌(small cell lung cancer)和非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer),其中非小细胞肺癌占据所有肺癌的85%左右。近年来,对于晚期非小细胞肺癌治疗来说,治疗模式最大的改变是新颖分子靶向药物的出现,实现了分子标志物指导的个体化治疗。基因研究发现,表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,简称EGFR)突变能够发生在大约一半的非小细胞肺癌患者,其介导的信号通路激活在非小细胞肺癌的发生、发展中起着不可缺少的作用。针对性阻断EGFR依赖的信号通路的小分子酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,简称EGFR-TKIs)如一代的吉非替尼和厄洛替尼,二代的阿法替尼,在携带EGFR基因突变的非小细胞肺癌患者的临床治疗中取得显著疗效。9个大型一线EGFR-TKIs对比一线含铂双药化疗疗效的随机对照临床研究结果均显示,EGFR-TKIs能够延长EGFR基因突变患者的无进展生存期(progression-free survival,简称PFS)。更令人兴奋地是,携带EGFR常见敏感突变的非小细胞肺癌患者一线接受EGFR-TKIs治疗后的中位总生存(overall survival,简称OS)超过37个月。EGFR-TKIs被推荐为携带EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者一线治疗的最佳选择。EGFR常见敏感突变主要包括19外显子框内缺失(exon 19 deletions,简称Dell9)和21外显子的点突变(L858R)。虽然,一线EGFR-TKIs相比于一线化疗能延长非小细胞肺癌患者的PFS,但是各临床研究后续分析结果均显示,两种一线治疗方案在OS方面没有统计学差异。一线延长的PFS未能转化为最终OS的延长。其主要因为入组一线化疗组的患者后续接受EGFR-TKIs的交叉治疗率较高,其次,可能是单个临床研究中的样本量存在一定限制。2014年,美国临床肿瘤协会(American Society of Clinical Oncology,简称ASCO)年会上,杨志新等研究者发表了Lux-Lung3和Lux-Lung6两个研究中EGFR常见突变患者的OS分析结果。合并分析显示,一线阿法替尼(二代EGFR-TKIs)相比于一线含铂双药化疗能够延长EGFR常见突变患者的OS。但是,基于EGFR突变亚型(Del19/L858R)的分层分析显示,阿法替尼组中位OS延长的优势仅存在于Del19患者。对于L858R患者,一线阿法替尼组较一线化疗组没有OS方面的获益,甚至一线阿法替尼略逊于一线化疗(22.1m vs26.9m)。这是首次证明一线EGFR-TKIs相对于一线含铂双药化疗能够延长EGFR常见突变患者的OS,并提示我们,携带Del19或L858R突变的非小细胞肺癌患者可能是两个不同的突变患者人群。将这种现象转化到临床实践中,可能仅仅携带Del19的非小细胞肺癌患者被推荐一线给予阿法替尼治疗,而对于携带L858R突变的非小细胞肺癌患者,EGFR-TKIs作为一线治疗还是二线治疗尚存争议。鉴于这样一种现象,我们需要知道在一代EGFR-TKIs如吉非替尼和厄洛替尼中是否同样存在。如果存在,那么对于晚期EGFR突变的非小细胞肺癌患者推荐的EGFR-TKIs治疗指南需做进一步的修订。从单个随机对照临床研究来看,IPASS和NEJ002研究分析显示,在Del19或L858R突变的非小细胞肺癌患者中,一线吉非替尼相比于一线含铂双药化疗均没有OS方面的优势。这种情况下,我们考虑主要是因为单个随机对照临床研究中的样本量存在一定限制。另外,我们注意到,一些小样本回顾性研究结果显示,一代EGFR-TKIs治疗的Del19患者较L858R患者在OS方面更有优势,但是也有研究得出二者在OS方面没有统计学差异的结果。所以,对目前能够获得的Del19和L858R患者EGFR-TKIs治疗的数据进行一个合并分析是很有必要的,结果可能为以后EGFR常见突变患者临床一线治疗决策的制定提供良好指导。目的分析Del19和L858R两种突变患者人群接受一线一代EGFR-TKIs与接受一线化疗后OS比较的差异。另外,直接比较Del19和L858R两种突变患者人群接受一代EGFR-TKIs后的OS。材料和方法1.文献检索和筛选1.1文献检索两个研究者使用(邓伟和雷源源)关键词"EGFR", "epidermal growth factor receptor", "tyrosine kinase inhibitors", "EGFR-TKIs", "TKIs", "gefitinib", "erlotinib", "first generation", "mutation", "mutated", "non-small-cell lung cancer", "NSCLC"不同之间的组合,对PubMed数据库,EMBASE数据库以及Cochrane图书馆(Cochrane Library,简称CL)所有相关文献进行独立系统检索,无语言限制,截止日期为2014年7月31。同时,我们手动检索了美国临床肿瘤年会(American Society of Clinical Oncology annual meeting,简称ASCO),欧洲肿瘤协会会议(European Society of Medical Oncology congresses,简称ESMO)和世界肺癌大会(World Conference on Lung Cancer,简称WCLC)近5年相关摘要。1.2文献筛选对检索到所有前瞻性随机对照临床研究以及非随机对照研究(前瞻非对照研究,回顾性研究),根据以下标准进行纳入和排除筛选。1.2.1纳入标准：1)研究中包括诊断明确,局部晚期(ⅢB)以及晚期转移或者复发的(Ⅳ)非小细胞肺癌患者；2)研究中纳入肺癌患者携带Del19或L858R突变并接受一代EGFR-TKIs(吉非替尼或厄洛替尼)单药治疗,并已知Del19或L858R突变患者的具体人数；3)已知Del19或L858R突变的非小细胞肺癌患者接受一线一代EGFR-TKIs与一线化疗后OS比较的具体危险比值(hazard ratios,简称HR)或生存曲线,或者已知Del19和L858R两种突变亚型的非小细胞肺癌患者接受一代EGFR-TKIs治疗后OS比较的具体HR值或生存曲线。1.2.2排除标准：1)所有综述,基础实验,动物实验；2)研究中未明确告知Del19或L858R突变患者的具体人数；3)研究中EGFR-TKIs作为维持治疗或者和化疗相结合的合并治疗。2.数据提取数据提取依照系统评价和荟萃分析报告的条目(PRISMA条目)。前瞻性随机对照临床研究依照Jadad量表评分,其他非随机对照临床研究按照NOS条目行质量评估。从文章中提取感兴趣的条目主要包括：研究名称,作者,发表日期,以及设计类型,治疗方案,EGFR-TKIs治疗使用时期,Del19和L858R两种突变患者具体人数,不同治疗组间OS比较的危险比值HR及其95%置信区间(95% confidence interval,简称95%CI)。如果研究中未明确告知OS比较的HR值,我们根据已被认可的方法运用Engage Digitizer 4.1软件从生存曲线中进行提取。除此以外,数据提取过程中,我们假设各组之间化疗疗效没有差异,运用已发表文献中描述的方法计算Del19和L858R患者接受EGFR-TKIs治疗后OS直接比较的HR值。例如,干预措施A和B之间间接比较的logHRAB= logHRAC-logHRBC标准误SE(logHRAE)=(?)(logHRAC)2+SE(logHRBC)2,logHRAC代表Del19患者一线一代EGFR-TKIs和一线化疗后OS直接比较的logHR, logHRBC代表L858R患者一线一代EGFR-TKIs和一线化疗后OS直接比较的logHR, SE(logHRAB)则代表Del19和L858R患者一线一代EGFR-TKIs治疗后直接比较的logHR的标准误。为避免评价偏差,数据由两个研究者进行独立提取,双方存在分歧的地方与第三个研究者(刘思肠)进行讨论解决并达成一致。3.统计分析采用R3.1.2软件进行统计分析,所有P值定义为小于0.05为有统计学意义。采用Cochran Q检验,I2统计量及对应的95%CI评估各研究之间异质性的大小。采用随机效应模型计算合并效应量值HRs及95%CI。采用Eggers回归法检验纳入研究的发表偏倚,并进行敏感性分析判断结果的稳定性。结果1.文献纳入情况最初检索到6645篇相关文献,经过查重,纳入及排除标准筛选,剩下276篇高度相关文献。最后,仔细阅读摘要及全文共纳入15个研究的文献。在后续的分析中,一个回顾性研究中OS比较的HR值从生存曲线中进行提取拟合存在很大误差,考虑到它的不准确性予以排除。最终,14个临床研究研究纳入最后分析,4个随机对照临床研究(EURTAC, IPASS, NEJ002和WJTOG3405)和10个非随机对照研究,共包括1706名携带Del19或L858R突变的患者。2.异质性分析和荟萃分析结果2.1携带Del19的非小细胞肺癌患者接受一线一代EGFR-TKIs与接受一线含铂双药化疗后OS的比较。此部分共纳入3个可分析的随机对照临床研究(NEJ002, IPASS和EURTAC),异质性分析显示,各研究之间没有异质性(I2=0%,P=0.82)。合并效应值HRTKI/chemo=0.82 (95%CI:0.64-1.06,P=0.14),结果显示,携带Del19的非小细胞肺癌患者接受一线一代EGFR-TKIs与接受一线含铂双药化疗后OS方面没有统计学差异。2.2携带L858R的非小细胞肺癌患者接受一线一代EGFR-TKIs与接受一线含铂双药化疗后OS的比较。此部分共纳入3个可分析的随机对照临床研究(NEJ002,IPASS和EURTAC),异质性分析显示,各研究之间没有异质性(I2=0%,P=0.47)。合并效应值HRTKI/Chemo=1.115 (95% CI:0.85-1.56, P=0.38),结果显示,携带L858R突变的非小细胞肺癌患者接受一线一代EGFR-TKIs与接受一线含铂双药化疗后OS方面没有统计学差异。2.3 Del19和L858R两种突变亚型的非小细胞肺癌患者接受一代EGFR-TKIs后OS的比较。此部分共纳入14个可分析的研究,按照研究设计类型,分为随机对照临床研究(4个)和非随机对照研究(10个)两个亚组进行合并分析。2.3.1随机对照临床研究合并分析异质性分析显示,各研究之间没有异质性(I2=0%,P=0.40)。合并效应值HRDe119/L858R=0.88 (95%CI:0.67-1.16, P=0.37),结果显示,Del19和L858R两种突变亚型的非小细胞肺癌患者接受一线一代EGFR-TKIs后OS方面没有统计学差异。2.3.2非随机对照研究合并分析异质性分析显示,各研究之间没有异质性(I2=24.4%,P=0.22)。合并效应值HRDe119/L858R=0.62 (95%CI:0.47-0.81, P=0.006)。结果显示,Del19和L858R两种突变亚型的非小细胞肺癌患者接受一代EGFR-TKIs后OS方面有统计学差异,敏感性分析显示结果稳定。根据研究纳入患者EGFR-TKIs治疗时期,我们进行了一线和未知线数两个亚组分析。一线亚组分析中,合并效应量HRDe119/L858R=0.75 (95%CI:0.53-1.06),结果显示,Del19和L858R两种突变亚型的非小细胞肺癌患者接受一线一代EGFR-TKIs后OS方面没有统计学差异；未知线数亚组分析中,合并效应量HRDe119/L8S8R=0.51 (95%CI:0.33-0.81),结果显示,在未明确EGFR-TKIs具体使用时期时,Del19和L858R两种突变亚型的非小细胞肺癌患者接受一代EGFR-TKIs后OS方面存在统计学差异。2.4发表偏倚进行Eggers检验,漏斗图左右基本对称且P值等于0.08,提示无明显发表偏倚。结论1、晚期携带Del19的非小细胞肺癌患者接受一线一代EGFR-TKIs治疗相比于一线含铂双药化疗并没有OS方面的优势,但似乎EGFR-TKIs有延长OS的趋势。2、晚期携带L858R的非小细胞肺癌患者接受一线一代EGFR-TKIs治疗相比于一线含铂双药化疗并没有OS方面的优势。3、Del19和L858R两种突变亚型的非小细胞肺癌患者接受一线一代EGFR-TKIs后OS方面没有差异,但似乎Del19患者有更长的OS的趋势。
【关键词】：非小细胞肺癌 一代酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs) EGFR De119/L858R 总生存期
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R734.2
【目录】：

• 摘要3-10
• ABSTRACT10-20
• 第一章 前言20-31
• 1. 肺癌的流行病学20
• 2. 肺癌的治疗20-21
• 3. 靶向治疗研究进展21-27
• 4. 目前存在的问题27-31
• 第二章 资料和方法31-36
• 1. 文献检索31
• 2. 选择标准31-32
• 2.1 纳入标准31-32
• 2.2 排除标准32
• 3. 文献提取和质量评价32
• 3.1 文献提取32
• 3.2 文献质量评价32
• 4. 数据提取32-35
• 5. 统计分析35-36
• 第三章 结果36-44
• 1. 文献检索结果36-37
• 2. 纳入文献基本特征37
• 3. 文献质量评估37-38
• 4. 异质性和荟萃分析38-42
• 4.1 携带Del19的非小细胞肺癌患者接受一线一代EGFR-TKIs与接受一线含铂双药化疗后OS的比较38-39
• 4.2 携带L858R的非小细胞肺癌患者接受一线一代EGFR-TKIs与接受一线含铂双药化疗后OS的比较39-40
• 4.3 Del19和L858R两种突变亚型的非小细胞肺癌患者接受一代EGFR-TKIs治疗后OS的比较40-42
• 5. 敏感性分析42-43
• 6. 发表偏倚43-44
• 第四章 讨论与展望44-53
• 1. 研究结果分析44-50
• 2. 本研究创新点50-52
• 3. 本研究不足之处与展望52-53
• 第五章 全文总结53-54
• 参考文献54-66
• 攻读学位期间发表文章及会议摘要66-67
• 致谢67-68

【共引文献】

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本文编号：878695