胃神经内分泌肿瘤1年内发生进展的危险因素分析

发布时间：2017-09-21 17:35

  本文关键词：胃神经内分泌肿瘤1年内发生进展的危险因素分析

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【摘要】：第一部胃神经内分泌肿瘤的流行病学特点研究背景及目的：神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm)是一组起源于神经内分泌细胞和肽能神经元的异质性肿瘤,全身许多器官和组织都可以发生该肿瘤,包括胃肠道、胆管、肝和胰腺、肺和支气管、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺髓质、副神经节以及其他部位的神经内分泌细胞。美国国立癌症研究所的资料显示,近30年来神经内分泌肿瘤的发病率和患病率提高约500%,这其中部分可能归因于诊断水平的提高。所有神经内分泌肿瘤中最常见的是胃肠胰腺神经内分泌肿瘤,它起源于消化道弥散性神经内分泌系统。约占总神经内分泌肿瘤(NET)的67.5%[2]。近年来胃肠胰NETs的发病率呈稳定上升趋势,其中将近50%为恶性,在消化道恶性肿瘤中其患病率仅次于结肠直肠癌,居于第2位。有关资料显示,从1950年到1969年,在美国,所有神经内分泌肿瘤中,胃神经内分泌肿瘤占2.2%,从1992年到1999年占4.8%,而从2000年到2007年所有神经内分泌肿瘤中,胃神经内分泌肿瘤占的比例上升到6.0%。指导胃神经内分泌肿瘤诊断和治疗相关的指南相继推出,这些指南是根据胃神经内分泌肿瘤的生物学特征及临床特征而制定的。Rindi等[6]将胃神经内分泌肿瘤分为三种类型,Ⅰ型胃神经内分泌肿瘤与自身免疫相关性胃炎、慢性萎缩性胃炎相关,预后较好；Ⅱ型胃神经内分泌肿瘤与胃泌素瘤及多发的Ⅰ型胃神经内分泌肿瘤相关,大部分预后良好,但有一些具有进展性；Ⅲ型在三种类型中恶性度是最高的,表现为散发,有最大的潜在恶性,预后差。2010年,WHO对于神经内分泌肿瘤的组织学分级再次进行了统一,将胃肠道NEN分为NET和神经内分泌癌。NET:即高分化低级别的NEN,根据组织学和增殖活性属于1级(G1)和2级(G2)。神经内分泌癌：是低分化高度恶性肿瘤,其分级属于3级(G3)。Ki-67≤2%为G1级；G2级为Ki-67=3%-20%;G3级为Ki-6720%,或根据显微镜下每10HPF有丝分裂的数目,核分裂像2为G1级,2-20为G2级,20为G3级。在中国胃神经内分泌肿瘤的治疗方式、发病率、生存情况的报道较少。因此,有必要对中国胃神经内分泌肿瘤进行研究。方法：回顾性收集1999年1月至2015年2月南方医院与中山大学附属第一医院收治的127例胃神经内分泌肿瘤患者的临床资料进行分析。收集患者的年龄,性别,肿瘤的位置,临床表现,内镜下的特点,免疫组化,远处转移情况,Ki-67分级以及1年内进展情况。患者符合下列入组标准：经内镜或手术取得原发于胃的肿瘤的病理活检确诊为胃神经内分泌瘤或胃神经内分泌癌的患者,随访其1年内发生进展与否的情况。若在确诊后1年内,肿瘤大小增加、数目增加、原发灶切除后复发、出现转移的患者纳入1年内进展组。其余患者纳入1年内无进展组。统计学方法：采用SPSS13.0统计软件包进行统计学分析,各个资料采用描述性分析。采用Kruskal-Wallis卡方检验分析Ki-67分级各级在进展与否两组间的差异,P0.05判断为差异具有统计学意义。Spearman相关分析阐述Ki-67分级与胃神经内分泌肿瘤1年内是否发生进展的相关性,P0.05判断为差异具有统计学意义。绘制Ki-67分级预测肿瘤1年内发生进展的ROC曲线并计算曲线下面积,取Youden指数最大值时的灵敏度和特异度。结果：2006年之后胃神经内分泌肿瘤每年发现病例数迅速上升。肿瘤大部分位于胃底和胃体,位于胃窦的相对较少,各个部位的肿瘤均以上腹痛为主要表现。神经内分泌肿瘤免疫组化标记物中,Syn、CD56、CgA在胃神经内分泌肿瘤中阳性表达率较高。胃神经内分泌肿瘤NET和NEC所占的比例差不多,以单个肿瘤存在为主,将近50%的肿瘤被确诊时已经侵犯胃黏膜的浆膜层,超过一半的肿瘤在发现时已经发生淋巴结或远处转移。Ki-67分级各组之间经Kruskal-Wallis卡方检验,χ2=24.421, P=0.00。Spearman相关分析结果显示：Ki-67分级与胃神经内分泌肿瘤1年内是否发生进展存在相关性(r=0.477,P=0.000),两者呈正相关。Ki-67分级预测1年内胃神经内分泌肿瘤是否发生进展的ROC曲线下的面积是0.751,Youden指数=灵敏度+特异度-1,该指数越大,真实性越大,选Youden指数最大的情况下,Ki-67分级对进展性预测的灵敏度为80.00%,特异度为68.20%。结论：2006年ENETS提出基于Ki-67指数的神经内分泌肿瘤新的分级系统以来,人们对该肿瘤逐渐有所了解,加上胃镜的技术的进步,胃神经内分泌肿瘤每年的发现病例数迅速上升,对胃神经内分泌肿瘤的认识也逐渐深化。单靠Ki-67指数这个基于组织病理学的指标来预测肿瘤的进展灵敏度为80.00%,特异度为68.20%。第二部分 胃神经内分泌肿瘤1年内发生进展的危险因素分析背景及目的：在中国,由于大部分医院不能测血清胃泌素水平,无法区分胃神经内分泌肿瘤的分型,且胃神经内分泌肿瘤的Ki-67分级或TNM分期对肿瘤的预后的预测均存在一定的局限性,针对各种胃神经内分泌肿瘤(gNETs)患者的具体胃镜复查频率仍未达成共识。本研究主要探讨胃神经内分泌肿瘤1年内发生进展的危险因素及其预测价值,提出一个预测分级方法,可对1年内高进展率的胃神经内分泌肿瘤和低进展率的胃神经内分泌肿瘤患者进行区分。方法：回顾性收集南方医院、中山大学附属第一医院1999年1月至2015年2月收治的127例胃神经内分泌肿瘤患者确诊时的性别、年龄、肿瘤的单多发、肿瘤在胃内的位置、肿瘤侵犯胃黏膜的程度、肿瘤是否发生淋巴结转移或远处转移、肿瘤的Ki-67分级、肿瘤免疫组化CgA、Syn、CD56、NSE阳性情况、患者是否合并糖尿病、患者是否吸烟、患者是否接受原发灶的切除、患者是否合并其他性质的肿瘤、肿瘤1年内的进展情况等临床资料并进行分析,患者符合下列入组标准：经内镜或手术取得原发于胃的肿瘤的病理活检确诊为胃神经内分泌瘤或胃神经内分泌癌的患者,随访其1年内发生进展与否的情况。若在确诊后1年内肿瘤大小增加、数目增加、原发灶切除后复发、出现转移的患者纳入1年内进展组。其余患者纳入1年内无进展组。经多因素回归分析得到的结果提示肿瘤的大小、Ki-67指数、患者是否通过手术切除原发病灶为胃神经内分泌肿瘤患者1年内肿瘤是否发生进展的主要影响因素,根据多因素回归分析所得到的回归方程提出预测的分级标准。统计学方法：采用SPSS13.0统计软件包进行统计学分析,各个计数资料采用卡方检验,计数资料采用两样本t检验。采用logistic回归分析判断各个影响因素对胃神经内分泌肿瘤1年内发生进展的影响情况,P0.05判断为差异具有统计学意义。采用Kruskal-Wallis卡方检验分析预测分级各级在进展与否两组间的差异,P0.05判断为差异具有统计学意义。Spearman相关分析阐述预测分级与胃神经内分泌肿瘤1年内是否发生进展的相关性,P0.05判断为差异具有统计学意义。绘制预测分级预测肿瘤1年内发生进展的ROC曲线并计算曲线下面积,取Youden指数最大值时的灵敏度和特异度。采用DeLong法进行AUC的比较,比较预测分级的ROC曲线和Ki-67分级的ROC曲线预测情况的差异。结果：胃神经内分泌肿瘤1年进展率为54.90%,127例胃神经内分泌肿瘤患者平均年龄为56.31±12.232,其中男性占65.4%,女性占34.6%。48.8%的患者以腹痛为主要表现。在入选的胃神经内分泌肿瘤患者中糖尿病的患病率为7.9%,吸烟率为15.7%。单因素分析结果提示所有因素中,患者确诊时的年龄、患者是否接受手术切除原发病灶、肿瘤的大小、肿瘤侵犯胃黏膜的程度、肿瘤在确诊时有无发生淋巴结转移、肿瘤在确诊时有无发生远处转移、确诊时肿瘤基于Ki67指数、肿瘤病理组织的CgA阳性情况、肿瘤在胃内的位置、肿瘤的形态为影响1年内胃神经内分泌肿瘤进展率的危险因素。以上各因素的情况在进展组与非进展组间有显著差异(P0.05)。以肿瘤1年内发生进展与否为因变量,以患者确诊时的年龄、患者是否接受手术切除原发病灶、肿瘤的大小、肿瘤侵犯胃黏膜的程度、肿瘤在确诊时有无发生淋巴结转移、肿瘤在确诊时有无发生远处转移、确诊时肿瘤基于Ki67指数、肿瘤病理组织的CgA阳性情况、肿瘤在胃内的位置、肿瘤的形态为自变量进行多因素logistic回归分析,结果提示肿瘤的大小、Ki67指数、是否手术切除原发病灶有统计学意义(P0.05),得到回归方程：P(Y)=1／[1+e^-(-0.934+0.047大小+0.715 Ki67指数-2.597是否手术)]根据回归方程提出一种综合以上因素的预测分级标准,对胃神经内分泌肿瘤患者1年内肿瘤发生进展进行预测,以下为探讨结合肿瘤大小、肿瘤的Ki67指数、患者是否通过手术切除原发病灶对胃神经内分泌肿瘤患者1年内肿瘤是否发生进展预测的分级标准,共分为Ⅳ级,具体如下：Ⅰ级：根据回归方程得到的肿瘤1年内发生进展的概率25.00%;Ⅱ级：根据回归方程得到的肿瘤1年内发生进展的概率≥25.00%,50.00%；Ⅲ级：根据回归方程得到的肿瘤1年内发生进展的概率≥50.00%,75.00%；Ⅳ级：根据回归方程得到的肿瘤1年内发生进展的概率≥175。预测分级Ⅰ-Ⅳ级与1年内发生进展的关系：Ⅰ级进展率为10.0%(3/30),Ⅱ级进展率为55.6%(5/9),Ⅲ级进展率为58.3%(14/24),Ⅳ级进展率为89.2%(33/37)。预测分级各级之间的进展率差别采用Kruskal-Wallis检验,x2=42.129,P=0.000。Spearman相关分析结果显示：研究所提出预测分级与胃神经内分泌肿瘤1年内是否发生进展存在相关性(r=0.637,P0.000),两者呈正相关,可以认为患者分级越高,1年内肿瘤发生进展的可能性越大。预测分级预测1年内胃神经内分泌肿瘤是否发生进展的ROC曲线的面积是0.849,Youden指数=灵敏度+特异度-1,该指数越大,真实性越大,选Youden指数最大的情况下,预测分级对进展性预测的灵敏度为85.55%,特异度为68.20%。采用DeLong法进行AUC的比较,比较预测分级的ROC曲线和Ki-67分级的ROC曲线预测情况,z=2.7495,p=0.0059,有统计学差异,且预测分级的ROC曲线下面积、预测灵敏度和特异度高于Ki-67分级。结论：胃神经内分泌肿瘤的大小、Ki67指数、是否手术切除原发病灶等指标较为准确地反映胃神经内分泌肿瘤患者1年内发生进展的危险性并对患者1年内进展的可能性进行预测。由其组成的预测分级可较为准确地预测患者1年内肿瘤发生进展的风险,分级越高,表示患者1年内肿瘤发生进展的可能性越大,复诊频率应越高。
【关键词】：胃神经内分泌肿瘤 Ki-67分级 进展 胃神经内分泌肿瘤 危险因素 回顾性分析 分级
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R735.2
【目录】：

• 摘要3-9
• ABSTRACT9-17
• 前言17-23
• 第一章 胃神经内分泌肿瘤的流行病学特点23-38
• 一 目的23
• 二 资料与方法23-26
• 三 结果26-32
• 四 讨论32-38
• 第二章 胃神经内分泌肿瘤1年内发生进展的危险因素分析38-53
• 一 目的38-39
• 二 资料与方法39-42
• 三 结果42-48
• 四 讨论48-53
• 全文小结53-55
• 参考文献55-59
• 攻读硕士学位期间的成果59-60
• 中英文缩略词表60-61
• 致谢61-62

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