天津市老年人群循环IGF-1水平及其基因启动子区多态性与CRC发生风险的相关性研究

发布时间：2017-09-22 14:44

  本文关键词：天津市老年人群循环IGF-1水平及其基因启动子区多态性与CRC发生风险的相关性研究

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【摘要】：结直肠癌(colorectal cancer,CRC)已成为世界男性第三位、女性第二位高发的恶性肿瘤。随着社会老龄化的发展,老年人群CRC的发病率和死亡率逐年上升。影响CRC的因素很多,大量研究结果表明循环胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)水平是影响CRC发生发展的重要因素之一。近年来越来越多研究结果表明IGF-1基因多态性及循环IGF-1水平与CRC的发生密切相关。本研究主要探讨天津市老年人群循环IGF-1水平及其基因启动子进化保守区(evolutionary conserved region,ECR)多态性与CRC发生风险的相关性。研究目的1.探讨老年人群CRC的危险因素及与循环IGF-1水平的相关性。2.探讨老年人群IGF-1基因启动子ECR区多态性分布特点。3.探讨老年人群IGF-1基因启动子ECR区多态性与CRC发生风险以及与循环IGF-1水平的相关性。研究内容和方法:1.采用病例对照研究,选取2012年3月至2014年12月天津市人民医院收治的209例住院老年CRC患者为病例组,同期进行健康体检的208例老年非肿瘤者为对照组,收集所有研究对象的基本临床资料并检测其术前血糖(glucose,GLU)、甘油三酯(triglyceride,TG)、胆固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)和极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein,VLDL)、白细胞(Leukocyte,WBC)等基本实验室指标和血清IGF-1水平,对可能影响CRC发生的因素进行风险性评估,分析循环IGF-1水平与CRC临床病理因素以及基本临床资料的相关性。2.从209例老年CRC患者和208例老年对照组全血中分离提取基因组DNA(genomic DNA,gDNA),采用PCR和片段分析法检测IGF-1基因启动子ECR区(CA)n重复序列和3个SNPs多态性分布情况,分析老年CRC患者IGF-1基因多态性分布特点。3.在前两部分研究的基础上进一步分析IGF-1基因启动子ECR区多态性与CRC发生风险及循环IGF-1水平的相关性。研究结果:1.crc组吸烟、饮酒、高血压、冠心病史者所占比例明显高于对照组(p0.05)。crc组glu、wbc、循环igf-1水平均明显高于对照组,而tg明显低于对照组(p0.05)。以对照组循环igf-1水平95%置信区间作为正常值界限,则igf-1正常值界限为(48.41,194.31)ng/ml,以igf-1194.31ng/ml为阳性标准,多因素二元logistic回归分析结果显示,性别、吸烟、高血压、冠心病、glu6.10mmol/l、wbc9.5*109/l以及igf-1194.31ng/ml是crc的危险因素,且循环igf-1水平高可使crc发生风险增高(or=2.77,95%ci:1.02~7.49)。crc组循环igf-1水平在肿瘤长径≥5cm组高于5cm组,在晚期(Ⅲ~iv)组高于早期(i~Ⅱ)组,低分化组高于高分化和中分化组,在伴局部淋巴结转移组高于无局部淋巴结转移组(p0.05)。crc组循环igf-1水平表现为男性高于女性,年龄越大水平越低,吸烟、饮酒者循环igf-1水平较高,glu6.10mmol/l循环igf-1水平也较高(p0.05)。2.在crc组和对照组中,igf-1基因启动子区多态性的分布均符合hardy-weinberg平衡(p0.05)。(ca)n微卫星重复序列多态性从n=11(片段大小227bp)到n=26(片段大小257bp),最常见的重复次数是19(片段长度243bp),在crc组和对照组中分别占37.32%、35.34%,其中(ca)17、(ca)18、(ca)19、(ca)20、(ca)21在所有研究对象中95%。上述13种(ca)n组成31种基因型,其中8种常见基因型频率均5%:17/19、18/18、18/19、18/20、18/21、19/19、19/20、19/21。纯合子19/19是最常见的基因型,在crc组和对照组中分别占20.10%、15.87%。3个snps位点(rs35767、rs5742612、、rs2288377)在crc组和对照组最常见的纯合子基因型分别为cc、tt、tt,3个snps位点联合的单体型以c-t-t为主,联合(ca)n后,以c-19-t-t为主。两组间基因多态性分布差异无统计学意义(p0.05)。3.相对于(ca)19,携带(ca)17的男性受试者crc的发生风险较低(or=0.46,95%ci:0.21~0.98);相对于(ca)19/(ca)19基因型,受试者携带(ca)17/(ca)19可降低crc的发生风险(or=0.36,95%ci:0.13~0.99),这种差异在男性中表现得更加明显(or=0.22,95%ci:0.054~0.91),且进一步区分癌症部位后发现,受试者携带(ca)17/(ca)19基因型与直肠癌发生风险降低有关(or=0.24,95%ci=0.06~0.91),携带(ca)18/(ca)20基因型与结肠癌发生风险升高有关(or=5.10,95%ci=1.15~22.64);男性rs35767位点为tt基因型或CT/TT基因型时CRC发生风险增高(OR=1.91,95%CI=1.11~3.26;OR=1.83,95%CI=1.09~3.06),在对照组中,男性rs35767位点为TT和CT/TT基因型相对于CC基因型IGF-1浓度较高(P0.05),男性rs5742612位点为CC基因型相对于TT基因型的IGF-1浓度较低(P0.05),但未发现rs5742612位点与CRC发生风险的相关性;进一步联合3个SNPs位点后发现,在对照组,相对于C-T-T单体型的受试者,携带T-T-T单体型的受试者循环IGF-1水平相对较高(P0.05),但未发现3个SNPs与(CA)n联合后与CRC以及循环IGF-1水平的相关性。研究结论:1.既往吸烟、高血压、冠心病史、高GLU、高WBC以及高循环IGF-1水平是老年CRC的危险因素,其中循环IGF-1水平与临床病理因素密切相关,临床上戒烟、低糖低脂饮食在一定程度上可能预防CRC的发生。2.老年CRC患者IGF-1基因启动子ECR区多态性分布情况并无明显的差异。3.IGF-1基因启动子ECR区多态性与老年CRC发生风险以及循环IGF-1水平密切相关。老年人群中(CA)17/(CA)19基因型可能降低直肠癌的发生风险;(CA)18/(CA)20基因型可能增加结肠癌的发生风险。4.rs35767位点为TT/CT基因型的男性可能是通过调节循环IGF-1水平使CRC的发生风险增高。男性rs5742612位点为CC基因型IGF-1水平较低,3个SNPs位点联合的单体型T-T-T IGF-1水平相对较高,但均未发现与CRC发生风险相关。
【关键词】：结直肠癌 老年人 胰岛素样生长因子-1 多态性
【学位授予单位】：天津医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R735.34
【目录】：

• 中文摘要4-7
• Abstract7-13
• 缩略语/符号说明13-14
• 前言14-17
• 研究现状、成果14-15
• 研究目的、方法15-17
• 一、老年CRC危险因素及与循环IGF-1 水平的相关性研究17-26
• 1.1 对象和方法17-18
• 1.1.1 研究对象17-18
• 1.1.2 方法18
• 1.1.3 统计学处理18
• 1.2 结果18-22
• 1.2.1 CRC组和对照组基本临床资料及实验室指标比较18-19
• 1.2.2 CRC发生风险性评估19-20
• 1.2.3 循环IGF-1 水平与CRC临床病理因素的关系20-21
• 1.2.4 CRC组循环IGF-1 水平与基本临床资料的关系21-22
• 1.3 讨论22-25
• 1.4 小结25-26
• 二、CRC患者IGF-1 基因启动子区多态性的检测26-35
• 2.1 对象和方法26-28
• 2.1.1 研究对象26
• 2.1.2 方法26-27
• 2.1.3 统计学处理27-28
• 2.2 结果28-32
• 2.2.1 IGF-1 基因CA重复序列的多态性频率分布28-30
• 2.2.2 IGF-1 基因3个SNPs位点的基因型分布情况30
• 2.2.3 IGF-1 基因3个SNPs位点联合的单体型分布情况30-31
• 2.2.4 IGF-1 基因CA重复序列联合3个SNPs位点的单体型分布情况31-32
• 2.3 讨论32-34
• 2.4 小结34-35
• 三、IGF-1 基因启动子区多态性与CRC发生风险的关系35-45
• 3.1 对象和方法35-36
• 3.1.1 研究对象35
• 3.1.2 方法35
• 3.1.3 统计学处理35-36
• 3.2 结果36-41
• 3.2.1 IGF-1 基因启动子区基因型多态性与CRC发生风险的相关性36-38
• 3.2.2 IGF-1 基因单体型多态性与CRC发生风险的相关性38-39
• 3.2.3 IGF-1 基因启动子区基因型与循环IGF-1 水平的关系39-41
• 3.2.4 IGF-1 基因单体型多态性与循环IGF-1 水平的关系41
• 3.3 讨论41-44
• 3.4 小结44-45
• 结论45-46
• 参考文献46-54
• 发表论文和参加科研情况说明54-55
• 综述 IGF-1 基因多态性与肿瘤发生关系的研究进展55-65
• 综述参考文献60-65
• 致谢65-66
• 个人简历66

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本文编号：901408