小细胞肺癌二线化疗方案疗效分析及诊断和疗效预测相关多肽的探索性研究

发布时间：2017-09-25 18:21

  本文关键词：小细胞肺癌二线化疗方案疗效分析及诊断和疗效预测相关多肽的探索性研究

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【摘要】：背景:小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)约占每年新发肺癌病例总数的15%-20%,占肺癌死亡人数的25%,恶性程度高,极易出现远处转移和获得性耐药,预后极差,5年生存率只有不到5%。局限期患者中位生存期在12-24月,而广泛期患者仅7-11月。一线治疗以细胞毒化疗为主,虽然一线标准方案化疗缓解率较高,但仍有部分患者因短期内出现进展而失败,目前尚无相关检测能够预测这部分耐药/难治患者。复发或进展后的二线治疗一般预后较差,目前只有较少的证据证明二线治疗能给复发或晚期SCLC患者带来生存获益,指南推荐药物较多,但是对于复发或进展后的SCLC并无推荐的标准二线治疗方案。早期诊断及准确的疗效预测,对提高小细胞肺癌的生存率和延长生存期有重要意义。近年来以质谱技术为核心的蛋白质组学在肿瘤研究方面应用广泛,使发现SCLC早期诊断、判断疗效及预后的相关分子标记物成为可能,也为从蛋白质整体水平全面阐述小细胞肺癌的发病、转移等机制提供了有力工具。第一部分目的:对于复发或进展后的SCLC,指南并无推荐的标准二线治疗方案,临床医师多依据经验制定方案。因此本研究第一部分的目的,旨在通过分析在我院就诊的SCLC患者二线治疗的近期疗效、毒副反应、远期生存差异及其影响因素,能够为临床医生更客观地选择小细胞肺癌二线治疗方案提供一定的参考依据。方法:回顾性分析并随访2010年1月至2013年12月在我院接受二线治疗的小细胞肺癌患者,能够随访到设定研究终点的309例患者入组本研究,一线治疗均为SCLC标准推荐方案细胞毒化疗。其中157例患者一线化疗进展后仅予最佳支持治疗(best supportive care,BSC),其余152例患者进行了二线化疗。观察终点为客观缓解率(objective response rate,ORR)、疾病控制率(disease control rate,DCR)、无进展生存时间(progression-free survival,PFS)、总生存时间(overall survival,OS)和安全性分析。结果:(1)接受二线化疗的患者较二线仅接受最佳支持治疗的患者生存获益明显,两组患者自一线治疗开始的OS分别为11.5月和6.0月(P0.001),并且无论前者为何种复发类型,在二线治疗ORR、DCR、PFS和OS上均明显优于后者。(2)接受二线化疗患者,其ORR为39.5%,DCR为59.2%,中位PFS和中位OS分别为3.3月和5.3月。据方案将二线化疗患者分为4组:分别为Group A含VP-16方案,Group B含CPT-11方案,Group C含PTX/DXL方案,Group D含TPT方案。四个方案组间ORR、DCR无明显统计学差异(P=0.521;P=0.528);四组患者二线中位PFS分别为4.0月、3.0月、3.0月和3.0月,无统计学差异(P=0.169);二线中位OS分别为6.5月、4.5月、4.5月和5.5月,有统计学差异(P=0.035)。(3)进一步将患者分为敏感型复发和耐药/难治型复发,敏感型复发患者由采用含VP-16方案的A组和采用含CPT-11方案的B1组组成,两组ORR分别为48.6%和35.3%,DCR分别为68.6%和58.8%,均无明显差异(P值分别为0.264和0.400);两组二线中位PFS分别为4.0月和3.0月,无明显差异(P=0.432);两组中位OS分别为6.5月和4.5月,无统计学差异(P=0.508)。耐药/难治型复发患者由其余含CPT-11方案的B2组、含PTX/DXL方案的C组和含TPT方案的D组组成。组间ORR、DCR、二线中位PFS无明显统计学差异(P值分别为0.521、0.528和0.775);D组中位OS优于B2组和C组,差异具有统计学意义(P值分别为0.043、0.030)。(4)对一线、二线治疗的近期疗效进行相关性分析,提示二线化疗的疗效与一线化疗的疗效相关。(5)四个方案组毒副作用相似,Ⅲ~Ⅳ度血液学毒性组间并无差异;伊立替康组的患者腹泻发生率高于其他三组(P=0.029)。结论:二线化疗可以给一线治疗失败的小细胞肺癌患者带来生存获益;不同二线化疗方案患者的近期缓解和无进展生存相似;耐药/难治型患者二线化疗采用含TPT的方案可能会给患者带来更好的总生存获益。一线化疗疗效较好的患者,二线化疗获得客观缓解的可能性更大。除伊立替康方案组腹泻发生率高于其他方案外,不同二线化疗方案毒副作用相似。第二部分目的:应用基质辅助激光解析电离飞行时间质谱(matrix assisted laser desorption ionization-time of flight-mass spectrometry,MALDI-TOF-MS)分析SCLC与健康人群血清中的差异多肽,建立SCLC血清多肽诊断模型,以探寻SCLC早期诊断的相关肿瘤标记物;同时探索性地采用该技术分析SCLC一线标准方案化疗近期疗效不同的两组患者血清中的差异多肽,建立以SCLC血清差异多肽为基础的化疗疗效预测模型,并期待发现SCLC化疗疗效预测相关的肿瘤标志物。方法:实验一:建立SCLC诊断模型:将一般情况匹配的80例未经治疗的SCLC患者和80例健康者血清标本,按照5:3的比例随机分为训练组和验证组:训练组由50例SCLC患者和50例健康者血清标本组成,用以建立诊断模型;验证组由30例SCLC患者和30例健康者血清标本组成,用以验证模型的敏感性和特异性。采用铜离子螯合纳米磁珠(MB-IMAC-Cu2+)分离血清标本中的多肽、MALDI-TOF-MS质谱仪器检测两组血清标本并得出指纹图谱,采用配套Clin Pro Tools(CPT)软件系统分析图谱,并得出两组间的差异多肽;在该系统尝试不同的生物学算法建立分类模型,最终选取最优算法得出的一组多肽构建SCLC诊断分类模型,然后采用验证组盲样验证模型敏感性、特异性和准确率。实验二:建立SCLC化疗疗效预测模型:收集未经治疗的晚期SCLC患者空腹血清,给予一线标准方案化疗,并每两周期行疗效评价,共收集80例一线近期疗效为CR或PR的患者(设为疾病缓解组),74例一线近期疗效为PD的患者(设为疾病进展组),然后按照5比3的比例随机分为训练组和验证组:50例疾病缓解患者(CR/PR)和46例疾病进展患者(PD)组成训练组,用以建立模型;30例疾病缓解患者和28例疾病进展患者组成验证组,用以验证模型。采用MB-IMAC-Cu2+分离血清标本中的多肽、MALDI-TOF-MS检测两组血清标本并得出多肽图谱、Clin Pro Tools(CPT)软件系统分析得出两组间差异多肽,并在该系统尝试不同的生物学算法建立分类模型,最终选取最优算法对应的一组多肽构建SCLC化疗疗效预测模型,然后采用验证组盲样验证模型的准确率。结果:(1)实验一发现21个血清多肽在SCLC组和健康对照组血清样本中表达水平有明显统计学差异;其分类模型最优算法为SNN算法,所建立的分类模型采用了由5个差异多肽组成的多肽组合;其中质荷比为8944.33Da、4137.6 Da的多肽在SCLC组血清中为高表达,质荷比为1021.55Da、1467.31 Da及3139.18 Da的多肽在健康者血清中高表达;其所建立分类诊断模型经验证组盲样验证表明,诊断SCLC的敏感性为96.7%(28/30),特异性为90.0%(27/30),准确率为91.7%(55/60)。(2)实验二发现10个血清多肽在疾病缓解组和疾病进展组血清样本中表达水平有明显统计学差异;其分类模型最优算法为GA算法,所建立的分类模型采用了由4个差异多肽组成的多肽组合;其中质荷比在3323.35Da、6649.03Da、6451.02Da的三个多肽在疾病进展组高表达,质荷比为4283.18Da的多肽在疾病缓解组高表达,这组多肽可以用于建立SCLC一线化疗疗效预测分类模型。通过对验证组中两组患者血清进行分析验证,该模型总的准确率为94.8%(55/58)。进一步的生存分析表明,32例划分为疾病缓解组的SCLC患者中位PFS为9.0月(95%CI:8.07-9.93),28例划分为疾病进展组的SCLC患者中位PFS为3.0月(95%CI:1.24-4.76),两组比较差异具有明显统计学意义(χ2=46.98,P0.001);32例划分为疾病缓解组的患者中位OS为13.0月(95%CI:12.12-13.88),28例划分为疾病进展组的SCLC患者中位OS为7.0月(95%CI:5.42-8.58),两组比较差异具有明显统计学意义(χ2=40.64,P0.001)。结论:1.应用MALDI-TOF-MS技术可发现SCLC患者与健康人群的血清存在差异多肽,其所建立的分类模型能够较好的区分SCLC患者和健康人,可尝试用于SCLC早期诊断。2.应用MALDI-TOF-MS技术可筛选出一组血清多肽,这些血清多肽可能为SCLC一线标准方案化疗疗效和预后相关的潜在生物标志物。3.该研究建立的两个分类模型的具有较高的敏感性、特异性和准确率,并且具有无创、简便、标本量少等优势,有很大的潜力应用于临床。
【关键词】：小细胞肺癌 二线化疗 缓解率 生存 安全性 基质辅助激光解析电离飞行时间质谱 铜离子螯合纳米磁珠 血清多肽图 小细胞肺癌 诊断 疗效预测
【学位授予单位】：中国人民解放军军事医学科学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R734.2
【目录】：

• 缩略词表4-6
• 中文摘要6-10
• 英文摘要10-16
• 前言16-21
• 参考文献19-21
• 第一部分 二线不同化疗方案治疗SCLC的疗效和安全性比较21-41
• 1.资料与方法21-23
• 2.结果23-37
• 3.讨论37-38
• 4.结论38-39
• 5.参考文献39-41
• 第二部分 SCLC诊断和疗效预测相关多肽的探索性研究41-67
• 1 MALDI-TOF-MS技术建立SCLC诊断模型41-50
• 1.0 技术路线图41
• 1.1 实验材料41-44
• 1.2 实验方法44-45
• 1.3 实验结果45-50
• 2 MALDI-TOF-MS技术建立SCLC化疗疗效预测模型50-59
• 2.0 技术路线图50
• 2.1 实验材料50-51
• 2.2 实验方法51-54
• 2.3 实验结果54-58
• 2.4 生存分析58-59
• 3.讨论59-64
• 4.结论64
• 5.参考文献64-67
• 文献综述67-76
• 参考文献73-76
• 附件76-93
• 个人简历93-94
• 致谢94

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前1条

1 罗国安,邓斌,叶能胜,王义明;肺鳞癌和小细胞肺癌组织比较蛋白质组学研究[J];高等学校化学学报;2005年09期

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本文编号：918892