耐药相关基因多态性与卵巢癌铂类药物耐药关系及临床预后的研究

发布时间：2017-10-03 10:15

  本文关键词：耐药相关基因多态性与卵巢癌铂类药物耐药关系及临床预后的研究

  更多相关文章： 耐药 卵巢癌 snp 预后 卵巢癌 XRCC1 Arg399Gln 易感性 荟萃分析

【摘要】：第一章 预测卵巢癌化疗临床结果的耐药相关SNP研究进展耐药的产生是卵巢癌预后较差的主要因素,其本质原因是基因功能的改变。有研究证实耐药相关基因的单核苷酸多态性(SNPs)和卵巢癌化疗敏感性及预后有关,因此找出能够预测卵巢癌化疗结果的分子标记物对于卵巢癌的治疗意义重大。近些年来报道中有预测价值的16个铂类和紫杉醇类耐药相关基因的30个SNP位点中本文重点回顾了研究最多最为全面的ERCC1和ABCB1以及CYP家族基因,然而其研究结论并不统一。因此检验指标因地制宜,统一病人纳入标准可能是一个可行的方案。第二章 DNA修复基因XRCC1 Arg399Gln多态性与卵巢癌易感性荟萃分析目的：XRCC1基因编码的同名蛋白在DNA的单链损伤过程中重要的功能蛋白,Arg399Gln作为XRCC1基因的非同义突变会使氨基酸序列发生改变从而影响蛋白的功能以及DNA修复能力,并且可能会影响到与其他DNA修复蛋白的互作关系导致肿瘤发病风险增加,同时,Arg399Gln多态性和其他肿瘤易感性的关系也越来越多的被报道如肺癌、胰腺癌、神经胶质瘤。本研究通过Meta分析方法探讨XRCC1 Arg399Gln和卵巢癌易感性的关系。方法：通过检索Medline、EMBase、Cochrance, Ovid;中文数据库：中国知网、万方数据库、维普中文科技期刊数据库相关文献,使用RevMan 5.3进行OR值、异质性检验、发表偏倚等统计学分析。结果：等位基因模型(G vs A)、隐性基因模型(AA vs GG+GA)、共显性基因模型的GG vs AA异质性较高,采用随机效应模型。共显性模型里GG vs GA和超显性基因模型异(GA vs GG+AA)质性较低,采用固定效应模型。在共显性基模型中GG vs AA未发现与卵巢癌易感性有关(OR=1.31,95%CI=0.62-2.78, p=0.47)。5种基因模型中均未发现和卵巢癌易感性相关结论：目前尚缺乏足够证据证明XRCC1 Arg399Gln多态性与卵巢癌易感性有关。第三章 基于全基因组SNP芯片筛选卵巢癌多药耐药相关功能性SNP位点的临床验证目的：通过前期通量芯片The Human OmniZhongHua-8SNP检测得到的卵巢癌敏感组和耐药组患者之间的差异SNP位点,分析其基因型和其所在临床特征的分布频率与芯片数据对比,找出可能具有预测卵巢癌化疗敏感性以及预后功能的SNP位点。方法：提取50例敏感组及50例耐药组卵巢癌组织全基因组DNA,采用普通PCR方法直接扩增包含相应位点的基因片段,通过高通量测序获得所有样本的基因型,分析基因型分布频率,比较不同基因型和化疗敏感及耐药的关系、复发和死亡的风险以及预后的关系。结果：发现9个可能具有临床意义的SNP位点。GRM7 rs9877193的A基因型是耐药的危险因素,AA型患者对铂类耐药的可能性约是GG型患者的10倍,差异显著；GG、AG、AA基因型中位PFS分别为30、16、29个月,中位OS分别为57、32、40个月,两两比较差异无统计学意义。POU6F2 rs7786697的CC基因型是耐药的危险因素,CC型患者对铂类耐药的可能性约是TT型患者的11倍,差异显著TT、TC、CC基因型携带者中位PFS分别为38、24、8个月,差异显著。MIR5684 rs16999500的AA基因型可能是耐药的危险因素,但是差异无统计学意义或者并不显著,其不同基因型患者复发风险差别无统计学意义；不同基因型患者死亡风险差别无统计学意义；GG、GA、AA基因型携带者中位PFS分别为30、40、22个月,两两比较差异无统计学意义；中位OS分别为48、64.2、27个月,两两比较差异无统计学意义。VPS13A rs 7034531的GG基因型是危险因素,GG型患者对铂类耐药的可能性是TT型的14倍,差异显著。GG型患者复发风险是TT型患者的3倍,差异显著。GG型患者死亡风险是TT型患者的2.73倍差异显著；TT、TG、GG基因型中位PFS分别为42、22、11个月,差异显著；T基因型携带者和GG基因型患者中位OS分别为：55、24个月,差异显著。MSI2 rs4793853的AA型可能是保护因素,与GG型相比,AA型耐药的可能性是GG型的0.14倍,差异显著；AA基因型患者死亡风险是GG型的0.52倍,差异显著；GG,AG,AA基因型患者中位OS分别为：43、3、64个月,差异显著。G基因型患者和AA基因型患者中位OS分别为35、64.2个月,差异显著。LIPG rs9958734的TT基因型可能保护因素,TT型患者产生铂类耐药的可能性是GG型的0.02倍,差异显著。TT基因型患者卵巢癌复发的风险是CC型的0.36倍,差异显著；TT基因型患者卵巢癌死亡的风险是CC型的0.17倍,差异显著。CC,TC,TT患者中位PFS分别为：12、34、47个月,整体差异有统计学意义。T基因型患者OS明显比CC型患者长,差异显著。ZNF582rs8101140的GG型可能是危险因素,和TT型相比,GG型耐药的可能性是TT型的9倍,差异显著。GG型患者复发的风险是TT型的2.4倍差异显著；T基因型患者和GG基因型患者中位PFS分别为：34、9个月差异显著。T基因型患者和GG基因型患者中位OS分别为：57,24个月,差异显著。CETN2 rs2301188的CC基因型可能是保护因素,CC型患者耐药的可能性是AA型的0.1倍,差异显著；C基因型患者的卵巢癌复发风险是AA基因型的0.48倍,差异显著；C基因型患者的卵巢癌死亡风险是AA基因型的0.41倍,差异显著；AA,AC,CC基因型中位PFS分别为:22.35.63个月,整体比较差异有统计学意义；C基因型携带者患和AA基因型患者相比OS较长,差异显著。NSDHL rs3788741的CC基因型可能是保护因素,CC型患者耐药的可能性是TT型患者的0.12倍,差异显著；C基因型携带者死亡风险是TT基因型的0.48倍,差异显著；TT基因型和C基因型携带者患者的中位PFS分别为：18.7,38个月,差异无统计学意义；和TT基因型患者相比,携带C基因型的患者OS较长,差异有统计学意义结论：9个差异位点中,VPS 13A rs7034531, MSI2 rs4793853, LIPG rs9958734,ZNF582 rs8101140和CETN2 rs2301188临床意义较大,可能是具有预测卵巢癌化疗敏感性以及预后功能的SNP位点；GRM7 rs9877193,POU6F2 rs7786697,NSDHL rs3788741可能和卵巢癌化疗敏感性有关；MIR5684 rs 16999500临床意义不大,需要进一步验证。
【关键词】：耐药 卵巢癌 snp 预后 卵巢癌 XRCC1 Arg399Gln 易感性 荟萃分析
【学位授予单位】：广西医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R737.31
【目录】：

• 中文摘要8-14
• 英文摘要14-21
• 第一章 预测卵巢癌化疗临床结果的耐药相关SNPs研究进展(综述)21-51
• 前言21-25
• 1. 铂类药物相关基因ERCC1 SNPs25-31
• 2. 紫杉醇耐药相关基因ABCB1 SNPs31-39
• 2.1. ABCB1基因多态性31-36
• 2.2. CYP2C8、CYP3A4和CYP3A5基因多态性36-39
• 2.2.1. CYP3A5基因多态性36
• 2.2.2. CYP2C8基因多态性36
• 2.2.3. CYP3A4基因多态性36-39
• 3. 总结39-40
• 参考文献40-51
• 第二章 DNA修复基因XRCC1 Arg399Gln多态性与卵巢癌易感性荟萃分析51-69
• 前言51-52
• 1. 材料与方法52-54
• 1.1 研究对象52
• 1.2 检索策略52-53
• 1.3 纳入及排除标准53-54
• 1.4 统计学方法54
• 2. 结果54-61
• 2.1 文献检索结果54-55
• 2.2 纳入文献的基本特征及质量评价55-56
• 2.3 XRCC1基因型与卵巢癌易感性关系56-57
• 2.4 Meta分析结果57-60
• 2.5 发表偏倚60-61
• 3. 讨论61-64
• 参考文献64-69
• 第三章 基于全基因组SNP芯片筛选卵巢癌多药耐药相关功能性SNP位点的临床验证69-156
• 前言69-72
• 1. 材料72-75
• 1.1 实验试剂73-74
• 1.2 实验设备74-75
• 2. 试验方法及步骤75-83
• 2.1 卵巢癌组织DNA样本提取75-76
• 2.2 DNA浓度及纯度检测76
• 2.3 PCR引物设计76-80
• 2.3.1 PCR引物工作液制备80
• 2.4 PCR扩增目的片段80-81
• 2.5 凝胶电泳81-82
• 2.6 DNA纯化82-83
• 3. 结果83-139
• 3.1 实验结果83-103
• 3.2 数据分析结果103-111
• 3.3 影响患者耐药风险的因素111-112
• 3.4 不同基因型患者耐药风险的比较112-116
• 3.5 不同基因型对患者预后的影响116-124
• 3.6 9基因多态性和卵巢癌患者预后的生存分析124-139
• 4. 讨论139-147
• 5. 总结147-148
• 参考文献148-156
• 全文小结156-160
• 本课题创新之处160
• 本研究的遗憾160-161
• 攻读硕士学位期间发表的论文161-162
• 致谢162-164

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本文编号：964619