PD-1基因多态性与上皮性卵巢癌患者发病风险及临床预后关系的研究

发布时间：2017-10-07 01:16

  本文关键词：PD-1基因多态性与上皮性卵巢癌患者发病风险及临床预后关系的研究

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【摘要】：目的:卵巢癌是致死率最高的妇科恶性肿瘤,最常见的组织学类型为上皮性卵巢癌(Epithelial Ovarian Cancer,EOC)。目前治疗原则是以手术为主,化疗为辅的综合治疗。由于早期EOC无典型临床表现,临床诊断缺乏有效的分子标志物,所以70%卵巢癌确诊时已为晚期。初始治疗中仅有70%卵巢癌患者对铂类化疗药敏感[1],但治疗后仍有2/3的患者3年内复发,故EOC患者预后很差,5年生存率仅为20%~40%[2]。因此寻找有效EOC筛查的分子标志物和治疗新策略成为现今研究的重点。目前较多证据证明卵巢癌具有免疫原性[3],卵巢癌的免疫诊断及治疗受到了广泛关注。PD-1(programmed death 1)程序性死亡受体1是一种重要的免疫抑制因子,PD-L1是其主要配体,二者结合后抑制T细胞活性,从而抑制免疫反应的发生[4],介导肿瘤免疫逃逸。有关PD-1基因与肿瘤发生及预后的关系己经成为肿瘤研究的热点之一。本研究旨在探讨PD-1基因单核苷酸多态性(SNPs)与EOC患者发病风险及临床预后的关系。方法:1)标本采集:收集620例经手术后病理证实的EOC患者和620例健康对照组妇女的外周静脉血5ml,抗凝处理后4℃保存,并记录其相关病史资料。采用蛋白酶K消化-饱和氯化钠盐析法提取血液标本中的DNA。应用聚合酶链反应-连接酶检测反应(polymerase chain reaction-ligase detection reaction,PCR-LDR)对所采集的研究对象外周血DNA的PD-1基因rs36084323(PD-1.1)和rs2227981(PD-1.5)多态位点进行基因型检测。2)PD-1基因SNPs位点与EOC发病关系的研究(病例-对照研究):620例EOC患者作为病例组,620例健康妇女作为对照组。分析两组之间PD-1.1、PD-1.5位点基因型与等位基因频率分布差异。3)PD-1基因SNPs位点与EOC临床预后关系的研究(队列研究):620例患者中有258患者具有3年以上随访资料,163患者有5年以上随访资料。随访包括:评价复发的指标为无疾病进展生存时间(Progression-Free Survival,PFS),和总生存时间(Overall Survival,OS)。分析2个SNPs与EOC患者临床预后的关系。4)统计:运用SPSS22.0版软件包(SPSS Company,Chicago,Illinois,USA)进行数据统计分析。基因型频率的预期值与观察值进行Hardy-Weinberg(H-W)平衡分析并采用χ2检验进行比较。基因型频率和等位基因频率在病例组和对照组分布采用行×列表的χ2检验进行比较。运用非条件Logistic回归模型的方法计算出相对风险度比值比(odds ratio,OR)及其95%可信区间(confidence interval,CI)。PD-1.1与PD-1.5单体型(haplotype)频率在病例组和对照组分布采用单体型分析法进行比较。生存分析采用Kaplan-Meier法,各因素水平间比较用Log-rank分析,Cox回归模型进一步分析预后相关因素(患者年龄、临床分期、肿瘤分化程度、病理类型、初次手术后残存灶大小)。以P0.05作为差异有统计学意义的标准。结果:1 PD-1.1多态的A/A、A/G、G/G三种基因型频率在卵巢癌组为27.3%,48.6%,24.2%,在对照组为20.8%,52.1%,27.1%,两组相比有统计学差异(P=0.028)。与A/A基因型比较,携带A/G基因型或G/G基因型均显著降低妇女卵巢癌的发病风险(OR=0.71,95%CI=0.54-0.94;OR=0.68,95%CI=0.50-0.94)。等位基因A和G在卵巢癌组及对照组中分布频率分别为51.3%、48.7%和46.9%、53.2%,两组相比有统计学差异(P=0.02),与等位基因A比较,G基因的携带者卵巢癌的发病风险明显降低(OR=0.83,95%CI=0.71-0.97);2 PD-1.5多态的C/C、C/T、T/T三种基因型频率在卵巢癌组为56.6%,37.6%,5.8%,在对照组为51.5%,40.3%,8.2%,两组相比无统计学差异(P=0.096)。C/C、C/T+T/T基因型在卵巢癌组所占比例分别为56.6%、43.4%,在对照组所占比例分别为51.5%、48.5%,两组相比统计学差异不明显(P=0.064)。等位基因C和T在卵巢癌组及对照组中分布频率分别为75.4%、24.6%和71.6%、28.4%,两组相比有统计学差异(P=0.033),与等位基因C比较,T基因携带者卵巢癌的发病风险降低(OR=0.82,95%CI=0.69-0.98);3 PD-1.1与PD-1.5单体型AC、AT、GC、GT频率在病例组分别为51.2%,0.3%,24.2%,24.3%,在对照组为46%,0.9%,25.6%,27.5%,两组相比有统计学差异(P=0.023),与单体型AC比较,携带GT单体型可降低妇女卵巢癌发病风险(OR=0.79,95%CI=0.65-0.96);4 PD-1.1多态的A/A、A/G、G/G 3种基因型的患者3年中位无疾病进展生存时间(progression-free survival,PFS)分别为12、22、13个月,中位总生存时间(overall survival,OS)分别为29、36、36个月,5年中位无疾病进展生存时间(PFS)分别为13、12、12个月,中位总生存时间(OS)分别为38、33、52个月。经Kaplan-Meier单因素分析,基因型频率分布与EOC患者的3年、5年PFS和OS无关。经Cox回归多因素分析显示(用年龄、临床分期、初次手术残余灶大小校正基因型频率分布),PD-1.1(rs36084323)A/A、A/G、G/G基因型频率分布与患者的3年、5年复发率和死亡率无关;5 PD-1.5位点携带C/C、C/T+T/T两种基因型的患者3年中位无疾病进展生存时间(PFS)分别为15、16个月,中位总生存时间(OS)分别为36、36个月,5年中位无疾病进展生存时间(PFS)分别为12、12个月,中位总生存时间(OS)分别为36、44个月。经Kaplan-Meier单因素分析,基因型频率分布与EOC患者的3年、5年PFS和OS无关。经Cox回归多因素分析显示(用年龄、临床分期、初次手术残余灶大小校正基因型频率分布),PD-1.5(rs2227981)C/C、C/T+T/T基因型频率分布与患者的3年、5年复发率和死亡率无关。结论:1 PD-1.1(rs36084323)多态位点可能与EOC发病风险相关,G基因携带者可能明显降低EOC的患病风险。2 PD-1.5(rs2227981)多态位点的C等位基因可能与EOC发病相关。3 PD-1.1(rs36084323)与PD-1.5(rs2227981)单体型可能与EOC发病风险相关。4 PD-1.1(rs36084323)、PD-1.5(rs2227981)2个多态位点可能与EOC患者临床预后无关。
【关键词】：PD-1 单核苷酸多态性(SNP) 上皮性卵巢癌(EOC) 发病风险 临床预后
【学位授予单位】：河北医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R737.31
【目录】：

• 中文摘要4-7
• 英文摘要7-11
• 英文缩写11-12
• 前言12-14
• 材料与方法14-20
• 结果20-22
• 附图22-26
• 附表26-30
• 讨论30-34
• 结论34-35
• 参考文献35-38
• 综述 PD-1 基因与上皮性卵巢癌关系的研究38-48
• 参考文献43-48
• 致谢48-49
• 个人简历49

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前3条

1 ;Polymorphisms in programmed death-1 gene are not associated with chronic HBV infection in Chinese patients[J];World Journal of Hepatology;2011年03期

2 狄文;吴霞;;卵巢癌的免疫治疗[J];中国实用妇科与产科杂志;2010年03期

3 刘婵桢;昌晓红;崔恒;;上皮性卵巢癌免疫治疗的研究进展[J];中国医药生物技术;2010年01期

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本文编号：986095