单核苷酸多态性rs11892031、rs401681与膀胱癌发病风险及预后的关联研究

发布时间：2017-10-07 02:00

  本文关键词：单核苷酸多态性rs11892031、rs401681与膀胱癌发病风险及预后的关联研究

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【摘要】：目的通过以全基因组关联研究(Genome-wide association studies,GWAS)方法为线索,验证中国汉族人群中可能与膀胱癌发病相关的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)rs11892031、rs401681位点,同时探索其与膀胱癌病理分级、临床分期及预后的相关性。材料和方法本研究采用病例-对照设计的研究方法,从天津医科大学第二医院收集经病理组织学检查证实为膀胱尿路上皮癌的患者367例,另外选取同时期来自天津医科大学第二医院体检经确认未罹患肿瘤、年龄、性别与病例组相匹配的420名健康志愿者作为对照组,所有入组对象均为汉族人。抽取4ml静脉血液并进行全基因组DNA提取,采用连接酶检测反应PCR技术(ligation detection reaction-PCR,LDR-PCR)对病例组和对照人群进行单核苷酸多态性rs11892031和rs401681检测。分别选取10%病例组及对照组人群,用直接测序方法来验证LDR-PCR基因分型结果的准确性。此外,对上述膀胱癌患者组进行详细的临床资料总结及完整随访。统计分析通过拟合优度χ2检验对照人群rs11892031和rs401681位点的实际基因型频率分布是否符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律。应用Student’s t检验或双侧χ2检验统计分析病例组与对照组在一般临床病理特征、基因型频率和等位基因频率分布上的差异。采用非条件多因素Logistic回归分析rs11892031和rs401681位点与膀胱癌发病风险相关性。应用Q检验统计学方法检测各亚组ORs之间的异质性(低级别vs高级别;NMIBC vs MIBC)。运用Kaplan-Meier法分别比较两个位点不同基因型之间膀胱癌患者肿瘤生存状况,并用Log-rank检验评估其统计学意义。数据统计用SPSS 19.00统计软件包进行处理,检验以P0.05定义为差异有统计学意义。结果1.病例组和对照组临床基本资料特点统计分析发现两组在年龄以及性别的分布上无显著性差异(P0.05)。但病例组的吸烟(曾吸烟和现吸烟)人数的比例(31.41%)明显高于对照组(15.95%),而非吸烟人数比例明显低于对照组(P0.001),表明吸烟为膀胱癌的危险因素。对照组rs11892031和rs401681基因型分布频率符合Hardy-Weinberg平衡定律(P0.05),表明对照组群体代表性良好。2.单核苷酸多态性rs118920131与膀胱癌发病风险关系Rs118920131 C等位基因频率在病例组和对照组中存在明显差异(经性别、年龄、吸烟史校正后OR=0.28,95%CI=0.09-0.82,P=0.020);与基因型AA相比较,基因型AC明显降低膀胱癌的发病风险(经性别、年龄、吸烟史校正后OR=0.27,95%CI=0.09-0.81,P=0.019)。3.单核苷酸多态性rs11892031与膀胱癌病理分级、临床分期的关系根据膀胱癌病理分级、分期进行分层分析,多因素非条件Logistic回归分析数据显示,与基因型AA相比较,似乎rs9642880 AC基因型明显降低了高级别、非肌层浸润型膀胱癌(Non-muscle invasive bladder cancer,NMIBC)发病风险(经性别、年龄和吸烟状况校正后OR=0.20,95%CI=0.05-0.88,P=0.034;OR=0.27,95%CI=0.08-0.93,P=0.038),而与低级别、肌层浸润型膀胱癌(Muscle Invasive Bladder Cancer,MIBC)发病风险无关(经性别、年龄和吸烟状况校正后OR=0.39,95%CI=0.09-1.73,P=0.218;OR=0.26,95%CI=0.03-1.99,P=0.195),然而,各亚组ORs间的异质性检测结果则显示无显著性差异(P0.05),提示SNP rs11892031与膀胱癌病理分级及分期无相关性。4.单核苷酸多态性rs401681与膀胱癌发病风险关系病例组rs401681 C等位基因频率分布与对照组C等位基因频率分布存在显著差异性(经性别、年龄、吸烟史校正后OR=1.26,95%CI=1.02-1.57,P=0.035);与基因型TT相比较,基因型CT/CC明显增加膀胱癌的发病风险(经性别、年龄、吸烟史校正后OR=1.79,95%CI=1.10-2.91,P=0.020)。5.单核苷酸多态性rs401681与膀胱癌病理分级、分期的关系与rs9642880类似,分层分析统计结果显示rs401681 C等位基因(CT/CC基因型)与高级别、MIBC发病风险正相关(经性别、年龄和吸烟状况校正后OR=2.24,95%CI=1.21-4.41,P=0.011;OR=3.21,95%CI=1.13-9.16,P=0.029),而与低级别、NMIBC发病风险无关(经性别、年龄和吸烟状况校正后OR=1.24,95%CI=0.66-2.31,P=0.503;OR=1.59,95%CI=0.95-2.66,P=0.078),但各亚组ORs间的异质性检测结果提示并无显著性差异(P0.05),表明单核苷酸多态性rs401681与膀胱癌病理分级、分期无相关性。6.单核苷酸多态性rs118920131、rs401681与膀胱癌患者预后的关系分层分析结果显示,与基因型AA相比较,rs9642880 AC基因型膀胱癌患者在肿瘤复发和进展等方面分布无明显统计学差异(P0.05);相反,与基因型CT/CC相比较,rs401681 TT基因型对膀胱癌的复发具有保护作用(P=0.011);Kaplan-Meier生存曲线提示rs401681不同基因型分布在肿瘤无复发生存率存在显著性差异(P=0.020)。结论1.单核苷酸多态性rs11892031和rs401681与中国汉族人群膀胱尿路上皮癌发病风险显著相关。2.单核苷酸多态性rs11892031和rs401681与中国汉族人群膀胱尿路上皮癌病理分级、分期无明显相关性。3.单核苷酸多态性rs118920131与中国汉族人群膀胱尿路上皮癌预后无明显相关性。4.单核苷酸多态性rs401681在复发组和非复发组之间表现出了基因型分布上的差异性并影响膀胱癌复发,提示该SNP有望成为膀胱癌新的预后指标。
【关键词】：膀胱癌 尿路上皮癌 单核苷酸多态性 全基因组关联研究 复发进展
【学位授予单位】：天津医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R737.14
【目录】：

• 中文摘要4-7
• Abstract7-11
• 缩略语/符号说明11-13
• 前言13-16
• 研究现状、成果13-15
• 研究目的、方法15-16
• 材料和方法16-28
• 结果28-44
• 讨论44-50
• 结论50-51
• 参考文献51-59
• 发表论文和参加科研情况说明59-60
• 综述 膀胱癌易感性标记物及其功能机制的研究进展60-79
• 综述参考文献70-79
• 致谢79-80
• 个人简历80

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本文编号：986238