舒尼替尼抑制树突状细胞表面PD-1、PD-L1和PD-L2的表达

发布时间：2017-10-09 02:11

  本文关键词：舒尼替尼抑制树突状细胞表面PD-1、PD-L1和PD-L2的表达

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【摘要】：背景和目的肾癌为常见的恶性肿瘤,传统治疗方案对其疗效较差,患者总生存期短以及预后较差。随着对肾癌发生、发展研究的深入,针对肾癌的相关特点而研制的酪氨酸激酶抑制剂(如苹果酸舒尼替尼)等靶向治疗药物的出现,显著延长了转移性肾癌患者的总生存期和无疾病生存期,而儿还显著改善了患者的预后。但服用舒尼替尼后容易引起较多的不良反应,其治疗抵抗的发生率也较高。对肾癌微环境的研究发现肾癌细胞可抑制其微环境内免疫细胞的功能,造成微环境内免疫细胞功能失调或失活。近年来的研究表明,肾癌对免疫治疗敏感性较高,尤其是转移性肾癌患者对免疫治疗敏感性更高。在肿瘤微环境中,肾癌细胞表面高表达程序性死亡分子1配体1(programmed death-1 ligand-1, PD-L1),与肿渐微环境中的免疫细胞表面程序性死亡分子1(programmcd death-1, PD-1)结合后可显著抑制免疫细胞的功能,从而降低机体的抗肿瘤免疫能力,在一定程度上造成肿瘤细胞的免疫逃逸。本研究旨在探讨舒尼替尼是否可以降低树突状细胞(dendrtic cell,DC)表面PD-1、PD-L1PD-L2的表达水平,为临床应用舒尼替尼联合DC治疗转移性肾癌提供一定的理论堆础。万法取C57BL/6小鼠骨髓细胞及肾癌患者外周血单个核细胞,接种于6孔板中诱导其分化为树突状细胞,对照组加入二甲基亚砜,实验组分别加入100ng/mL、200ng/mL、300 ng/mL的舒尼替尼,刺激48 h后,应用流式细胞术检测DC表面PD-1、PD-L1和PD-L2的表达水平,应用CCK-8实验检测经舒尼替尼处理后的DC刺激T淋巴细胞增殖的能力。结果小鼠骨髓来源DC：与对照组相比,三组实验组中成熟DC (mature DC, mDC)、总DC[包括mDC和未成熟DC (immature DC, imDC)]表面PD-L1的表达水平均显著降低；表达PD-L1的imDC、mDC和DC百分比均显著降低；表达PD-L2的mDC百分比均显著降低；表达PD-L2的DC百分比在100ng/mL、300 ng/mL舒尼替尼组中显著降低；CCK-8实验结果显示对照组和实验组中SI值无显著差异。肾癌患者外周血单个核细胞来源DC：与对照组相比,200 ng/ml和300 ng/ml舒尼替尼组中mDC表面PD-1的表达水平显著降低200 ng/ml舒尼替尼组imDC表面PD-1的表达水平显著降低；100 ng/mll、200 ng/ml和300 ng/ml舒尼替尼组中imDC、mDC表面PD-L1的表达水平均显著降低；200 ng/ml和300 ng/ml舒尼替尼组中DC表面PD-1和PD-L1共表达水平显著降低。CCK-8实验结果显示对照组中SI值与300 ng/ml舒尼替尼组中SI值有显著差异。结论舒尼替尼可显著降低C57BL/6小鼠骨髓来源DC及肾癌患者外周血单个核细胞来源DC表面PD-1、PD-L1和PD-L2的表达水平或表达百分比,并提高了DC刺激T淋巴细胞增殖的能力。舒尼替尼联合DC细胞免疫治疗可能成为治疗转移性肾癌的一种新的治疗方法。
【关键词】：舒尼替尼 树突状细胞 程序性死亡分子1及配体 肾细胞癌
【学位授予单位】：安徽医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R737.11
【目录】：

• 英文缩略词5-7
• 中文摘要7-9
• Abstract9-12
• 1 引言12-17
• 2 材料和方法17-24
• 2.1 研究对象及实验方法17-18
• 2.2 实验器材18-19
• 2.2.1 主要实验仪器设备18
• 2.2.2 主要试剂18-19
• 2.3 实验步骤19-24
• 2.3.1 小鼠骨髓来源树突状细胞培养19-20
• 2.3.2 流式检测小鼠DC表面PD—L1和PD-L2的表达水平20-21
• 2.3.3 混合淋巴细胞反应实验21-22
• 2.3.4 人外周血单个核细胞来源的树突状细胞培养22
• 2.3.5 流式检测人DC表面PD-1和PD-L1的表达水平22-23
• 2.3.6 人外周血来源T细胞的获取23-24
• 3 统计学处理24
• 4 实验结果24-33
• 5 讨论33-38
• 6 结论38-39
• 参考文献39-44
• 附录44-45
• 致谢45-46
• 综述46-54
• 参考文献52-54

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5 胡R，

本文编号：997558