亚洲人群β链蛋白异常表达与胃癌预后关系的Meta分析

发布时间：2017-10-09 04:25

  本文关键词：亚洲人群β链蛋白异常表达与胃癌预后关系的Meta分析

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【摘要】：研究背景和目的胃癌是全球排名第四的常见肿瘤,同时,在导致死亡的恶性肿瘤相关疾病之中排名第二位,全球每年因胃癌而死亡的患者,约占所有因恶性肿瘤死亡的患者的四分之一。胃癌发病率高,亚洲为胃癌高发地区,在我国胃癌发病率仅次于肺癌排名于第二位,我国新发胃癌病例约占全球新发病例的40%。胃癌的早期诊断以及治疗,近年来取得一定进展,但是胃癌患者预后仍然不佳,肿瘤侵袭性强、易转移的特点是导致胃癌患者预后差及多数患者最终死亡的原因。胃癌的发生及发展严重危害了国民的生活质量,研究其转移、侵袭的机制是解决问题的关键。胃癌的发生及发展是一个复杂的、多基因、多因素参与的过程,研究表明多种信号通路的异常活化及紊乱引起的分子生物学变化导致胃癌的发生与发展,这些信号通路的关键因子,也成为许多抗肿瘤药物的作用靶点。上皮细胞间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)是指上皮细胞间粘附能力下降、消失,上皮细胞运动能力增强,同时其表型发生变化获得间质细胞表型,这是肿瘤侵润及转移的一个关键的生物学过程。多种信号通路参与了EMT的发生,如Wnt信号转导途径、TGF-p/Smad途径、HIF通路等,这些通路间的多种交叉蛋白相互影响及作用共同调节EMT的发生。其中Wnt信号通路有3条主要分支,其中Wnt/β-catenin信号通路为经典通路,Wnt/Jnk信号通路、Wnt/Ca2+信号通路为非经典通路。非经典通路主要通过Rho/Rac调节细胞骨架运动,或细胞内钙离子浓度参与调控细胞的生命活动,经典通路主要通过β-链蛋白(β-catenin)的表达调控细胞的生命活动。EMT的发生跟上皮细胞上皮标志物表达下调、间质标志物表达上调和β-catenin异位表达相关。β-catenin是一种多功能蛋白质,是Wnt/β-catenin信号通路的关键因子,其在细胞膜、细胞质及细胞核均可以出现表达。β-catenin在细胞膜的表达跟E-cadherin及肌动蛋白细胞骨架相关,它的作用是促进细胞间的粘附从而限制了肿瘤的生长。β-catenin在细胞质及细胞核的表达主要参与Wnt/β-catenin通路的调控。在Wnt通路激活时,Wnt蛋白与细胞膜上的受体结合,松散蛋白(Disheveled,DSH)被磷酸化激活,抑制了糖原合成激酶3β(GSK-3β),使β-catenin不被磷酸化,处于去磷酸化的β-catenin避免了泛素水解系统降解,积累的β-catenin达到一定的水平后进入细胞核,与细胞核内Tcf/Lef家族的转录激活因子的协同作用,激活如E-cadherin、cyclinD1、c-myc等Wnt信号通路相关靶基因的转录,控制正常细胞生长、分化、增殖、凋亡及肿瘤细胞的侵润和转移等生物学活性,而持续的β-catenin的入核转运可诱导EMT现象的发生。β-catenin的异常表达与多种肿瘤的发展有关,研究表示胃癌患者中,有30%的患者有β-catenin的异常激活,如幽门螺杆菌的CagA+链通过诱导Wnt信号通路相关蛋白的表达,激活Wnt/β-catenin信号,上调胃癌标记分子COX-2,引起胃上皮细胞的肠化生,促进肿瘤发生。既往研究提示β-catenin异常表达与胃癌发生与发展存在重要的联系,但β-catenin异常表达与胃癌患者预后及肿瘤的临床病理特征间是否相关尚存在争议。考虑胃癌在亚洲的高发病率及死亡率,研究该地区人群中β-catenin异常表达与胃癌的关系有利于对该地区胃癌患者预后进行评估,所以我们对现有的研究结果进行Meta分析,以探索β-catenin对于胃癌患者预后及肿瘤临床病理特征的意义,并且进一步评估检测β-catenin在不同细胞结构上的表达对于胃癌患者的价值,指导临床的应用。材料与方法利用计算机电子检索Medline(PubMed).Embase.Web of Science.Cochrane Library.维普、万方、CNKI七个数据库,检索时间截止至2015年1月,手工检索已纳入的文献、相关的综述、Meta分析后的参考文献,更进一步获取符合纳入标准的文献。文献的纳入标准：(1)目的为评估亚洲人群β-catenin的表达与胃癌患者生存期、胃癌组织临床病理特征的关系；(2)文献研究中被检测的标本为人的胃癌标本；(3)应用免疫组织化学染色法检测β-catenin在组织的表达表达水平；(4)为英文或中文发表的文献；(5)文献能提供足够的数据供以提取,目标结果为计算风险比(hazard ratio,HR)及其95%置信区间(c onfidenceinterval,CI)评估β-catenin与胃癌患者生存期关系,计算比值比(odds ratio,OR)及其95%置信区间评估β-catenin与胃癌组织临床病理特点的关系。文献排除标准：(1)非中文或英文文献(2)文献类型为病例报告、综述、述评、Meta分析、不能提供原始数据的会议摘要；(3)文献中研究存在严重研究设计缺陷,文献非原始研究报告,文献数据重复、数据不完整,无法提供可提取数据；(4)无明确β-catenin在组织细胞表达位置,无定义β-catenin在对照组正常组织的表达标准及异常表达标准。纳入文献后进行信息提取,提取的数据包括：(1)文献研究的一般特征：第一作者姓名、文献发表年份、研究地区、研究人数(采集标本数目)、研究对象年龄范围、纳入及排除标准；(2)研究的干预及结果特征：免疫组织化学染色方法及应用的抗体来源、β-catenin表达的定位、8-catenin正常及异常表达的定义、肿瘤的临床病理特征,如肿瘤大小、分化程度、Lauren分型、淋巴结转移情况、远处转移情况、侵润深度、TNM分期等。应用纽卡斯尔-渥太华文献质量评价量表(Newcastle-Ottawa quality assessment scale,NOS)对纳入研究的方法学质量进行评价。统计分析方面,通过合并风险比(hazard Ratio,HR)及其95%置信区间来评估β-catenin的异常表达与胃癌患者生存期的关系,包括直接录入HR数据及通过生存曲线提取HR数据。合并比值比(odds ratio,OR)及其95%置信区间以评估β-catenin的异常表达与胃癌临床病理特征,如肿瘤大小、Lauren分型、分化程度、淋巴结转移、远处转移、侵润深度、临床分期等的关系。按照p-catenin的异常表达的定义进行分亚组分析。计算所得的结果通过森林图表达出来。进行异质性检验,1250%应用随机效应模型进行统计量合并,并且应用敏感性分析分析异质性来源；1250%应用固定效应模型进行统计量合并。通过漏斗图评估发表偏倚。统计及提取数据的软件应用Review Manager Version 5.2、Engauge Digitizer version 4.1。当合并的统计结果p值0.05时定义为研究有统计学差异,当HR值1且95%置信区间不包括1时,定义为β-catenin的异常表达与胃癌患者不良预后有统计学相关。当OR值的95%置信区间不包括1时,定义为β-catenin的异常表达与肿瘤临床病理特征存在统计学相关。结果通过对7个数据库进行检索,按照纳入、排除标准进行筛选,最后纳入40篇文献,其中10篇涉及评价β-catenin的异常表达与胃癌患者生存期的关系,38篇涉及评价β-catenin的异常表达与胃癌临床病理特点的关系。应用纽卡斯尔-渥太华文献质量评价量表对纳入文献进行质量评价,所有文献都定义为高质量,无低于5分定义为低质量的文献。主要分析结果应用森林图表示。纳入的评价β-catenin的异常表达与胃癌患者生存期关系的研究的HR为0.53-5.16, Meta分析合并的HR为1.83(95%CI：1.21～2.78),提示β-catenin的异常表达与β-catenin正常表达对比,增加了胃癌患者的死亡风险,提示不良预后,研究间存在统计学异质性(I2＝83%,P0.00001)。按β-catenin异常表达的不同定义进行亚组分析,β-catenin在细胞膜表达缺失且在细胞质及细胞核表达增加与胃癌患者生存期关系有统计学相关(HR＝2.98,95%CI：1.52-5.84),β-catenin的表达提示不良预后；β-catenin在细胞核表达增加(HR=I.39,95%CI：0.82-2.36)、在细胞膜表达缺失(HR=1.31,95%CI：0.23-7.41)与胃癌患者生存期关系无统计学相关,两个亚组研究间存在异质性(I2=77%-93%)。纳入的评价β-catenin的异常表达与肿瘤大小关系的研究的OR为0.62～2.69,Meta分析合并的OR为1.31(大于5cmvs小于5cm,95%CI:1.00～1.71),研究间不存在统计学异质性(I2＝0%,P=0.63)。亚组分析结果,β-catenin在细胞膜表达缺失、β-catenin在细胞质及细胞核均表达增加、β-catenin在细胞膜表达缺失且在细胞质表达增加均与肿瘤大小无统计学相关,各亚组间的研究间不存在统计学异质性。纳入的评价β-catenin的异常表达与Lauren分型关系的研究的OR为0.16-1.98,Meta分析合并的OR为0.40(肠型胃癌vs弥漫型胃癌,95%CI：0.23-0.71)。森林图中提示研究间存在统计学异质性(I2=65%,P=0.004)。亚组分析结果,β-catenin在细胞核表达增加与Lauren分型无统计学相关(肠型胃癌vs弥漫型胃癌：OR=1.36,95%CI：0.59-3.14)。β-catenin在细胞膜表达缺失且在细胞质及细胞核表达增加(OR=0.36,95%CI：0.19-0.69)、P-catenin在细胞质表达增加(OR=0.16,95%CI：0.06-0.47)、β-catenin在细胞膜表达缺失(OR=0.20,95%CI:0.10～0.44)与Lauren分型有统计学相关。各亚组间的研究间不存在统计学异质性(I2=0%-48%)。纳入的评价β-catenin的异常表达与分化程度关系的研究的OR为0.45～34.36,Meta分析合并的OR为3.29(未/低分化vs中/高分化,95%CI：2.67-4.06)。森林图中提示研究间不存在统计学异质性(I2=31%,P=0.07)。亚组分析结果,β-catenin在细胞核表达增加(OR＝2.16,95%CI：0.69-6.72)、在细胞膜表达缺失(OR=I.79,95%CI：0.79-4.02)与肿瘤分化程度无统计学相关。β-catenin在细胞膜表达缺失且在细胞质及细胞核表达增加(OR=3.80,95%CI：2.68-5.40)、β-catenin在细胞质及细胞核均表达增加(OR=2.67,95%CI：1.74～4.08)、β-catenin在细胞膜表达缺失且在细胞质表达增加(OR=3.93,95%CI：2.66-5.81)与肿瘤分化程度有统计学相关。三个亚组间的研究不存在统计学异质性(I2=0%-48%)。纳入的评价β-catenin的异常表达与淋巴结转移关系的研究的OR为0.21～51.00, Meta分析合并的OR为2.98(有淋巴结转移vs无淋巴结转移,95%CI：2.24-3.96)。森林图中提示研究间存在统计学异质性(I2=53%,P=0.0003)。亚组分析结果,β-catenin在细胞核表达增加(OR=1.75,95%CI：0.35-8.87)、在细胞膜表达缺失(OR=2.28,95%CI:0.60～8.68)、β-catenin在细胞质及细胞核均表达增加(OR=1.89,95%CI:0.74～4.87)与肿瘤是否发生淋巴结转移无统计学相关。β-catenin在细胞膜表达缺失且在细胞质及细胞核表达增加(OR=2.91,95%CI:2.15～3.94)、β-catenin在细胞质表达增加(OR=2.52,95%CI:1.12～5.64)、β-catenin在细胞膜表达缺失且在细胞质表达增加(OR=5.58,95%CI：2.76-11.29)与肿瘤是否发生淋巴结转移有统计学相关。其中β-catenin在细胞膜表达缺失且在细胞质表达增加模式亚组研究存在统计学异质性(I2=64%,P=0.007),其余两个模式的亚组间的研究不存在统计学异质性(12=0%-48%)。纳入的评价β-catenin的异常表达与远处转移关系的研究的OR为2.38～13.80, Meta分析合并的OR为4.07(有远处转移vs无远处转移,95%CI：2.48-6.68)。研究间不存在统计学异质性(I2=0%,P=0.59)。亚组分析结果,β-catenin在细胞膜表达缺失且在细胞质及细胞核表达增加(OR=7.11,95%CI：2.53～20.01)、β-catenin在细胞膜表达缺失且在细胞质表达增加(OR=4.41,95%CI：1.99～9.78)、β-catenin在细胞质表达增加(OR=2.38,95%CI：1.04-5.44)与远处转移有统计学相关,亚组间的研究不存在统计学异质性(I2=0%～0%)。纳入的评价β-catenin的异常表达与侵润深度关系的研究的OR为0.28-18.7,Meta分析合并的OR为2.43(侵润至浆膜层及浆膜层外vs侵润黏膜层及肌层,95%CI：1.78-3.31)。研究间存在统计学异质性(I2=58%,P=0.00001)。亚组分析结果,β-catenin在细胞核表达增加(OR=1.61,95%CI：0.31-8.40)、β-catenin在细胞膜表达缺失(OR=3.92,95%CI:0.8～18.72)与肿瘤侵润深度无统计学相关。β-catenin在细胞膜表达缺失且在细胞质及细胞核表达增加(OR=2.43,95%CI：1.50～3.94)、β-catenin在细胞质表达增加(OR=2.91,95%CI:1.37～6.18)、 β-catenin在细胞质及细胞核均表达增加(OR=2.26,95%CI：1.22-4.20)、β-catenin在细胞膜表达缺失且在细胞质表达增加(OR=2.56,95%CI：1.23-5.33)与肿瘤侵润深度有统计学相关。β-catenin在细胞膜表达缺失且在细胞质及细胞核表达增加、β-catenin在细胞膜表达缺失且在细胞质表达增加亚组间的研究存在统计学异质性(I2=51%-72%)。纳入的评价β-catenin的异常表达与临床分期关系的研究的OR为0.37～20.80,Meta分析合并的OR为2.78(T3-T4 vs T1-T2,95%CI:1.93～4.00).研究间存在统计学异质性(I2＝61%,P=0.0002)。亚组分析结果,P-catenin在细胞核表达增加(OR=1.49,95%CI:0.45～4.96)、β-catenin在细胞膜表达缺失(OR=1.98,95%CI:0.74～5.35)、β-catenin在细胞质及细胞核均表达增加(OR=1.59,95%CI：0.60-4.24)与肿瘤临床分期无统计学相关。β-catenin在细胞膜表达缺失且在细胞质及细胞核表达增加(OR=3.25,95%CI：2.03-5.19)、β-catenin在细胞膜表达缺失且在细胞质表达增加(OR=5.92,95%CI：3.30-10.63)与肿瘤临床分期有统计学相关。亚组间的研究不存在统计学异质性(I2=0%～47%)。在评价β-catenin的异常表达与胃癌患者生存期关系的分析组中,敏感分析结果提示,省略了任意一个研究均未对合并的HR值产生明显的影响。在评估β-catenin的异常表达与胃癌临床病理特征的关系的Meta分析中,Sun等的研究所提供的数据由于采用了不同的截断值,可能导致异质性出现。Shun等的研究内容为评估β-catenin异常表达与早期胃癌关系的研究,不适合应用于评价β-catenin的异常表达与淋巴结转移的关系的数据分析,可能导致异质性出现。Meta分析及其相应的亚组分析的发表偏倚漏斗图均未发现明显的不对称,表明纳入的研究不存在发表偏倚。讨论β-catenin作用主要体现在两个方面：细胞黏附功能的调节,作为Wnt信号传导通路的关键调控分子参与通路的激活,β-catenin在不同细胞结构的异常表达与肿瘤发生、侵润及转移相关,但β-catenin的异常表达与患者预后、肿瘤临床病理特征关系的研究结果不一致,因此我们进行此Meta分析评估β-catenin的异常表达在与胃癌患者预后、肿瘤临床病理特征的关系,且进一步探索检测β-catenin在不同细胞结构的异常表达对胃癌患者的价值。我们的Meta分析结果提示β-catenin异常表达跟胃癌患者不良预后相关,β-catenin异常表达组患者发生死亡事件为β-catenin正常表达组的1.83倍(HR=1.83,95%CI:1.21～2.78)。在亚组分析中我们可以看到,β-catenin在细胞膜表达缺失且在细胞质及细胞核表达增加模式(简称为β-catenin异常表达模式)对胃癌患者的生存率产生了影响,在β-caten in异常表达模式亚组中的HR值较总和所有模式的合并HR值明显升高,即β-catenin在细胞膜表达缺失且在细胞质及细胞核表达增加可能预示了胃癌患者更差的预后。而β-catenin在细胞核表达增加及在细胞膜表达缺失这两种模式与胃癌患者不良预后无统计学相关。根据我们对β-catenin的异常表达与生存期关系的分析结果推断,β-catenin的异常表达可能可以作为胃癌患者不良预后的预测因子,其在细胞膜表达缺失且在细胞质及细胞核表达增加,可能提示更不良的预后。我们纳入了38个评价β-catenin的异常表达与临床病理特征关系的研究进行Meta分析,结果提示 β-catenin的异常表达与肿瘤大小、Lauren分型、分化程度、是否淋巴结转移、是否远处转移、侵润深度、临床分期等显著相关,数据提示β-catenin在弥漫型胃癌组织、低/未分化组织、侵润浆膜及以外组织、发生淋巴结转移与远处转移的组织、T3-T4分期和大于5cm的组织的异常表达明显高于中/高分化组织、局限在粘膜及肌层的组织、未发生淋巴结转移与远处转移的组织、T1-T2分期核小于5cm的组织。胃癌的分化程度是评价其恶性程度的重要指标,而侵润深度、大小、淋巴结转移、远处转移、临床分期是评价肿瘤进展的重要指标,我们的分析结果提示β-catenin的异常表达是肿瘤组织发展、侵润及转移的危险因素,β-catenin的异常表达可能可以作为胃癌进展的一个生物学评价指标。为了进一步探讨β-cateni n在不同细胞结构的表达情况跟胃癌临床病理特征的关系,我们进行了亚组分析。亚组分析提示,β-catenin在细胞膜、细胞质、细胞核都异常表达的模式跟合并所有β-catenin异常表达模式组的结果较一致且未见较大差异,同时评估β-catenin在这三个细胞结构的异常表达以预测肿瘤的进展,可能更有价值。既往发表的一个Meta分析表示,E-cadherin表达下调跟胃癌的不良预后相关,尤其跟胃癌的分化程度、侵润程度及转移程度相关。我们的Meta分析纳入的研究也表示,下调的E-cadherin表达与β-catenin异常表达削弱了细胞间的黏附,肿瘤细胞易于分散,从而获得高侵袭性,引起了肿瘤细胞的侵润跟转移,这可能是由于影响了E-cadherin/p-catenin复合体的功能所导致的。我们推断β-catenin异常表达与E-cadherin表达下调是胃癌发生及进展的另一个危险因素,但其在肿瘤生物学的中的作用尚不明确,仍需要进一步的研究来证明。我们的分析结果提示β-catenin的异常表达与肿瘤的侵润及转移相关,可能可以成为靶向治疗的一个根据,干预Wnt/β-catenin信号通路可成为胃癌治疗的新方向,但Wnt/β-catenin信号通路参与人体多组织的生物学活动,系统用药干预会导致巨大副作用,所以未来研究的方向可继续探索胃癌发生机制,发现与Wnt/β-catenin信号通路相关的特异性胃癌组织表达的标记分子。我们的Meta分析存在一些局限性。我们纳入的研究间有存在异质性,通过亚组分析我们发现,某些亚组研究间的异质性不明显,这表明了β-catenin异常表达的定义等可能是引起这些异质性的原因。敏感性分析发现在关于病理特征的分析方面,Sun等的试验有导致异质性产生的可能,Shun等的关于早期胃癌的研究不适合应用于评价β-catenin的异常表达与淋巴结转移的关系。有一部分的偏倚来自HR的计算,如果用于计算HR值的原始数据没有直接在研究中提供,我们会根据研究中提供的相应数据或者生存曲线自己计算HR,这些估算的HR跟直接从研究中提取原始数据计算得来的HR比较,可能不够可靠。结论1.本Meta分析纳入10篇文献评估在亚洲人群中β-catenin的异常表达与胃癌患者生存期关系,结果表明β-caten in的异常表达与胃癌患者不良预后相关,可能是胃癌患者不良预后的预测因子。2.本Meta分析纳入38篇文献评估在亚洲人群中β-catenin的异常表达与胃癌临床病理特征的关系,结果表明β-catenin的异常表达与肿瘤大小、Lauren分型、分化程度、是否淋巴结转移、是否远处转移、侵润深度、临床分期等相关,可能是胃癌侵润与进展的一个预测指标。
【关键词】：β-链蛋白 免疫组织 化学 胃癌预后 Meta分析
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R735.2
【目录】：

• 摘要3-13
• ABSTRACT13-23
• 前言23-26
• 材料和方法26-34
• 文献检索26-27
• 文献选择27-28
• 信息提取28
• 质量评价28-34
• 统计分析34-38
• 目标结果分析34-36
• 异质性检验36
• 异质性来源分析36-37
• 发表偏倚37-38
• 结果38-60
• 纳入研究的一般特征及研究质量评价38-42
• 目标结果分析42-59
• 异质性来源分析59
• 发表偏倚59-60
• 讨论60-64
• 结论64-65
• 参考文献65-71
• 攻读硕士学位期间论文发表情况71-72
• 致谢72-73

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前6条

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本文编号：998172