糖尿病肾

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糖尿病肾病“微型癥瘕”病理假说解析

丁英钧1,2  李靖1  赵进喜1
（1. 北京中医药大学东直门医院，北京市东城区海运仓5号，100700；2. 河北医科大学中西医结合学院）

糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病(diabetes mellitus,DM)严重的微血管并发症之一，也是导致糖尿病患者死亡的主要原因。DN一旦进入临床期，如未经有效控制，肾功能将进行性减退，直至终末期肾病，如何防治DN仍是目前研究的重点、难点。中医药在降低蛋白尿、保护肾功能，延缓DN进展方面具有很大的优势，并且形成了独特的理论和临床体系。
DN属于中医“消渴病”继发“尿浊”、“水肿”、“关格”等病证范畴，吕仁和教授在整理古代文献的基础上，参照现代医学相关认识，结合临床实际，提出DN“微型癥瘕”病理假说，认为DN的发生、发展，实质上是消渴病治不得法，迁延不愈，伤阴耗气，痰、郁、热、瘀互相胶结，积聚于肾之络脉，形成微型癥瘕，由瘕聚渐成癥积的过程。我们以此理论指导DN的中医临床实践，在辨证施治的基础上，强调活血化瘀、软坚散结治法，以阻止其络脉“微型癥瘕”的形成，收到了很好的临床疗效。笔者试作以下理论阐释。
1.        “微型癥瘕”理论基础
“微型癥瘕”病理假说，导源于古代文献对癥瘕的认识，并且受清代叶天士“久病入络”学说的影响，参照现代医学DN的病理生理改变，中医宏观辨证与西医微观认识相结合的产物。
隋·巢元方《诸病源候论》始将癥瘕作为正式的病名加以论述：“癥瘕者，皆由寒温不调，饮食不化，与脏气相搏结所生也。其病不动者，直名为癥。若病虽有结瘕，而可推移者，名为瘕。瘕者，假也，谓虚假可动也”。后世多认为癥瘕实为积聚之别名，如清·林佩琴在所著的《类证治裁》中提到 “癥瘕，亦犹又《难经》之积聚而已，第无形之瘕聚，其散易，有形之癥积，其破难”。有关积聚的记载首见于《灵枢·百病始生》：“肠外有寒，汁沫与血相搏结，则并合凝聚不得散，而积成矣。”《难经》对积聚作了详细描述与区分，“故积者，五藏所生；聚者，六府所成也。积者，阴气也，其始发有常处，其痛不离其部，上下有所终始，左右有所穷处；聚者，阳气也，其始发无根本，上下无所留止，其痛无常处谓之聚。” 其后对积聚的区分多宗此，如《金匮要略·五藏风寒积聚病脉证并治》指出：“积者，脏病也，终不移；聚者，腑病也，发作有时，展转痛移，为可治”，实际也是癥瘕的发病机理与诊断要点。《圣济总录·积聚门》：“浮流腹内，按抑有形，谓之瘕。牢固推之不移者癥也。”《丹溪心法要诀》说：“积者有形之邪，或食、或痰、或血，积滞成块。”痰、食、瘀血等病理产物留滞脏腑经络之间，久而不去，积结形成癥瘕。《血证论·瘀血》又说“瘀血在经络脏腑间，则结为癥瘕。”《景岳全书·积聚》则说：“壮人无积，虚人则有之，脾胃怯弱，气血两虚，四时有感，皆能成积。”可见，病理产物滞留与正气虚弱有关。
分析古代文献可以看出，癥瘕与积聚经常并称，癥瘕是指邪气聚而成形，久而成积的病理变化。其中聚与瘕，积与癥含义类似，瘕聚，已经有形，但是不固定、状态可变。癥积比瘕聚严重，质地坚硬，形状、位置相对固定。“聚者，聚也，聚散而无常也”，“瘕者，假也，物以成形也”；“积者，积也，积久而成形也”,“癥者，征也，有形而可征也”。是对癥瘕、积聚的精辟论述。
DN的肾脏病理改变主要呈弥漫性或结节性肾小球硬化，利用现代科技的检查方法，观察到肾脏组织发生了多种多样的改变，可见肾小球肥大、系膜基质增多、肾小球基底膜(GBM)和肾小管基底膜(TBM)增厚、Kimmelstiel-Wilson 结节、肾小囊玻璃滴状改变、肾小球毛细血管微血管瘤形成、肾小球出入球小动脉玻璃样变、小动脉硬化等[1]。这些DN病理改变符合中医聚而成形，久而成积的病理变化，可归属于中医“癥瘕”范畴，但与中医传统“四诊”宏观看到或触及到有形结块有别，而是借助光镜、电镜等仪器观察到的微观病理改变，所以称之为“微型癥瘕”。
2.        “微型癥瘕”形成机理
中医认为DN是消渴病日久不愈病情发展的结果，其发病与多种因素有关。除长期持续高血糖外，还与素体肾亏（禀赋有亏，或后天体劳房劳过度伤肾）、情志郁结（郁怒不解，思虑过度）、饮食失宜（过食肥甘厚味、醇酒、辛辣、豆类，或咸味）密切相关。消渴病基本病机阴虚内热，伤阴耗气可致气阴两虚，进一步传变，一则阴损及阳，乃至阴阳俱虚；二则病久入络，血脉瘀滞。此外还可酿生痰湿，内热伤阴可炼液为痰，肺脾肾气虚，津液留聚而生痰生湿。这样热结、气滞、痰湿、瘀血相互胶结，混处络脉，由于肾脏络脉细小，其气血的流行和渗灌缓慢，极易深伏于此，痼结难去，阻滞气血运行，逐渐形成“微型癥瘕”，可致肾体受损，肾用失司，导致DN的发生。
3.        “微型癥瘕”病理特点
3.1 初为瘕聚，终为癥积
“微型癥瘕”的形成是由瘕聚渐成癥积的病理过程，这与DN病程渐进的过程相符。DN演变过程可分5期[2]-[3]，Ⅰ期：肾脏增大，肾小球滤过率（GFR）增加，此期肾结构正常；Ⅱ期：肾小球毛细血管基底膜增厚，系膜基质增多；Ⅰ、Ⅱ期病变是可逆的。Ⅲ期：糖尿病患者常在5-15年内发展为Ⅲ期，即早期糖尿病肾病，肾脏结构和功能发生了改变，镜下肾小球毛细血管基底膜弥漫增厚，系膜基质增生，可见弥漫性肾小球硬化症。一般认为从此期起，肾脏病变已不可逆转；Ⅳ期：即临床期糖尿病肾病，病变肾小球的系膜基质重度增生，形成结节状硬化，并出现部分肾小球荒废现象；Ⅴ期：即终末期肾功能衰竭，因系膜基质和其它细胞外基质增生、小动脉损伤，最终多数出现球性硬化和荒废。临床上也渐次出现微量蛋白尿、大量蛋白尿，慢性肾衰竭，最终发展为终末期肾衰。Ⅰ到Ⅱ期，肾脏增大、增重，基底膜增厚，系膜增生，病变轻而且可逆，与瘕聚的聚而成形，假物以成形，状态可变性质相似。Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ期弥漫性肾小球硬化、结节状硬化、球性硬化和荒废，与癥积之病位固定、有形可征、日久成积相一致。所以DN微型癥瘕的形成，是由瘕聚渐成癥积的过程，初为瘕聚,有聚散无常、假物成形的特点，病变较轻，易治；终为癥积，有积久成形、有形可证的特点，病变较重，难治。
3.2 正气亏虚肾生癥瘕之因
“邪之所凑，其气必虚”，“壮人无积，，虚人则有之”，正气亏虚是肾生癥瘕的根本原因。从气血阴阳辨证，可见气虚、血虚、阴虚、阳虚等证。DN是在DM（消渴病）内热伤阴耗气基本病机基础上发展而来，内热消耗津液，又可迫津外泄，导致阴虚。津液外泄，则无以化气，津能载气，则气亦随津液流失，加之壮火食气，故气亦渐虚。阴损及气，气损及阴，日久则可形成气阴两虚。阴伤气耗，阴阳互根，阴损及阳，转为阳虚，更可见阴阳俱虚之证。病变至中晚期（相当于DN的Ⅳ、Ⅴ期），肾精亏虚，精不化血；脾胃虚弱，生化乏源；浊瘀互结，新血不生，导致血虚，形成气血亏虚，甚至气血阴阳俱虚之证。
从脏腑辨证，病本在肾，还可涉及它脏，或脾肾同病，或肝肾同病，或心肾同病，也可影响到肺，终可导致五脏俱病。《灵枢·本藏》云：“肾脆则善病消瘅易伤”，说明消渴病患者肾脏虚弱容易发生肾脏并发症，强调了发病的内因。肾元亏虚，藏精失司，肾病及脾，脾失统摄，则精微下泄，故可出现尿蛋白；肾之气化不行，脾之运化失司，则水湿内停，出现水肿；随着病情进一步发展，肾元受损的程度逐渐加深，肾主一身气化的功能失常，水湿久蓄而不能正常排出。《素问·六微旨大论》云：“出入废则神机化灭”，停蓄之水湿变生为浊毒，内伤气血，进一步损伤肾元，败坏五脏，即可进展为气血阴阳俱虚，五脏同病，三焦闭塞，气机升降失司，终可形成“关格”。若脾气虚弱，胃失和降，可见神疲乏力、纳呆食少、甚则呕逆不能食、大便不通或腹泻。肾病及肝，肝肾阴虚，可见眩晕、头痛，甚则引动肝风，出现手足抽搐或惊厥。肾病及心，心肾阳衰，水饮凌心射肺，症见心悸、气短、胸痛，甚至出现神昏、喘脱之变。
3.3 痰热郁瘀互结肾生癥瘕关键
“至虚之处，便是留邪之地”，一旦形成了正气亏虚的病理基础，多种病理产物便开始产生。气虚鼓动乏力，则易变生郁滞。气为血之帅，气虚则无力推动血行，气滞则血行亦不畅，阴液亏涸则血行涩滞而成瘀，加之病久入络，形成血瘀。肾虚则主水失司，脾虚则制水失职，气虚无力推动津液运行，气滞、瘀血则阻碍津液运行，于是水液不化，或聚而成湿，或停而为痰，或留而为饮，或积而成水，痰、饮、水、湿同源而异流。而痰湿形成后，又可阻滞气血运行。消渴病本有燥热内结，气血津液运行不畅，郁滞则能生热，加重消渴病内结的燥热。同时，热结又炼血则成瘀，炼液则成痰。可见郁滞、血瘀、痰湿、热结互相影响，互为因果，既是病理产物，又可作为致病因子加重正气亏虚和肾络的受损。
消渴病日久，痰热郁瘀，互相搏结，阻于肾之络脉，痼结难去，形成“微型癥瘕”，可致肾体受损，肾用失司，导致DN的发生。可见，痰热郁瘀互结是肾生癥瘕关键。
4.        临床意义
吕仁和教授提出的DN“微型癥瘕”病理假说，指导我们临证时应抓住“微型癥瘕”这一共性病理环节，及早治疗，以阻止其“微型癥瘕”的形成，防止瘕聚不断发展成癥积。北京中医药大学东直门医院承担了“九五”、“十五”科技攻关课题，以“微型癥瘕”理论为指导，在化痰、解郁、清热、活血、泄浊、行气的基础上强调活血化瘀、软坚散结治法，研制了“止消通脉宁”、“止消温肾宁”、“止消保肾宁”等系列方，“止消通脉宁”通过临床随机对照双盲观察和动物在体实验和细胞培养实验研究显示[4]-[7]：中药对早期和临床糖尿病肾病有显著减少尿蛋白、保护肾功能作用，可控制糖尿病肾病大鼠肾脏肥大，减轻肾小球细胞外基质增生，降低肾小球硬化率。国家“十五”科技攻关计划课题“糖尿病肾病肾功能不全防治优化方案研究”，采用多中心随机平行设盲对照研究方法，通过243例临床观察，从疾病疗效、证候疗效、生存质量评估、安全性等方面进行了评价。结果显示[8]-[9]：中医药辨证论治方案代偿期疾病疗效评价优于氯沙坦，证候改善和代偿期生存质量也优于氯沙坦；糖尿病肾病肾功能不全的近期疾病疗效与氯沙坦无显著性差异。使中医药在防治糖尿病肾病病程进展方面的优势得以初步展示。
“微型癥瘕”病理假说的提出，丰富和发展了中医对DN认识，提高了治疗的针对性，为中医、中西医结合治疗DN提供了新思路。

参考文献
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