小檗碱降糖作用机制研究进展_丁阳平49

发布时间：2016-10-16 20:56

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中草药

Chinese Traditional and Herbal Drugs

第 44 卷 第 6 期 2013 年 3 月

·763·

·综 小檗碱降糖作用机制研究进展

丁阳平 1, 4，叶小利 2，周

1. 西南大学食品学院，重庆 2. 西南大学生命科学院，重庆 4. 西南大学药学院，重庆 摘

述·

洁 1，楼乔明 3，练梦菲 1，罗

400716 400716 315211

赛 1，李学刚 4*

3. 宁波大学海洋学院，浙江 宁波 400716

要：小檗碱是黄连中主要药效成分，广泛用于治疗胃肠炎、细菌性痢疾等。近年来发现小檗碱通过提高胰岛素受体的表

达、促进糖酵解、增强胰岛素敏感性、促进胰岛素的释放与分泌、增加肝细胞对葡萄糖的消耗等在降糖方面发挥重要作用， 由于其天然、毒副作用小，应用前景极其广阔。对小檗碱降糖作用机制及其衍生物降糖构效关系研究进展进行综述。 关键词：小檗碱；黄连；衍生物；降糖机制；构效关系 中图分类号：R282.710.5 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2013)06 - 0763 - 07 DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2013.06.025

Research progress in hypoglycemic mechanism of berberine

DING Yang-ping1, 4, YE Xiao-li2, ZHOU Jie1, LOU Qiao-ming3, LIAN Meng-fei1, LUO Sai1, LI Xue-gang4

1. School of Food Science, Southwest University, Chongqing 400716, China 2. School of Life Science, Southwest University, Chongqing 400716, China 3. School of Marine Science, Ningbo University, Ningbo 315211, China 4. School of Pharmaceutical Science, Southwest University, Chongqing 400716, China Key words: berberine; Coptidis Rhizoma; derivatives; hypoglycemic mechanism; structure-activity relationship

小檗碱（berberine，结构式见图 1）是从中药 黄连中分离出的一种异喹啉生物碱，在传统中医药 中被长期用于治疗由细菌感染引起的胃肠道疾病， 其降糖作用是在 20 世纪 80 年代治疗具有糖尿病的 腹泻患者偶然发现的。大量实验研究表明小檗碱能 提高胰岛素受体的表达、促进糖酵解、增强胰岛素 敏感性、促进胰岛素的释放与分泌、增加肝细胞对 葡萄糖的消耗等，具有良好的降糖效果，由于其天 然、毒副作用小备受关注。 1 1.1 小檗碱降糖作用机制研究进展 增强胰岛素受体的表达 2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus）是以胰岛

收稿日期：2012-07-09

O O N Cl OCH3 OCH3

图1

小檗碱的结构

Fig. 1 Chemical structure of berberine

素抵抗为主的糖代谢紊乱综合征，占糖尿病患者的 90%～95%[1]。2 型糖尿病发病机制较为复杂，长期 以来胰岛素受体是治疗该疾病的靶点之一，其中主 要是增强胰岛素受体的表达，而胰岛素受体基因的 启动子受蛋白激酶 C（PKC）的调控，因此，PKC

基金项目：重庆市自然科学基金资助项目（CSTC，2010BB1134，CSTC，2008BB5257） ；重庆市重大科技专项资助项目（CSTC，2008AA5021） ； 重庆市科委攻关项目（CSTC，2010AC5007） ；西南大学基本科研业务费专项资金项目（XDJK2010C075） 作者简介：丁阳平（1978—） ，男，湖南永顺人，博士，西南大学食品学院讲师，主要从事天然产物研究与开发。 Tel: 13883341918 E-mail: barry4784088@126.com *通信作者 李学刚

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在胰岛素受体基因表达中扮演重要作用。Kong 等[2] 在人类肝细胞实验中发现，小檗碱能激活 PKC，从 而启动胰岛素受体基因的表达，当 PKC 活性被抑制 后小檗碱诱导的胰岛素受体 mRNA 的转录及胰岛素 受体基因的激活将消失，还发现小檗碱本身不能增加 细胞对葡萄糖的消耗，其降糖作用依赖于胰岛素。动 物实验研究表明，喂食小檗碱的 2 型糖尿病小鼠空腹 血糖及空腹血清胰岛素均降低，胰岛素的敏感性增 强，其肝脏中胰岛素受体（InsR）mRNA 增多及 PKC 活性增强。 但小檗碱对 1 型糖尿病小鼠不起作用。 Zhang 等 临床试验研究表明，小檗碱能增加外周血 淋巴细胞，这也说明胰岛素受体表达增加。 1.2 促进糖酵解或抑制糖原异生 糖酵解途径是指细胞在细胞质中分解葡萄糖生 成丙酮酸的过程。陈其明等 研究发现小檗碱能显 著降低正常小鼠肝脏及膈肌糖原量，分别下降了 78.2%和 70.1%， 并可抑制以丙氨酸为底物的糖原异 生；喂食小檗碱的小鼠血乳酸量明显上升，表明小 檗碱的降糖作用与血乳酸水平呈正相关；同时血乳 酸水平上升也说明糖酵解促进乳酸的生成或乳酸异 生为葡萄糖的能力降低；小檗碱能抑制葡萄糖注射 及肾上腺素引起的血糖升高，并可明显降低四氧嘧 啶糖尿病小鼠血糖水平。 Yin 等 用小檗碱处理肥胖 鼠 5 周，其空腹胰岛素及胰岛素抵抗指数（HOMAIR）分别下降了 46%和 48%。细胞实验研究表明， 小檗碱能明显促进非胰岛素依赖性的葡萄糖消耗、 2-脱氧葡萄糖的吸收，在浓度为 5～20 μmol/L 时， 葡萄糖的吸收增加 109.0%～183.5%， 葡萄糖的消耗 量增加 72.9%～ 113.7%；同时乳酸水平明显增加， 在没有胰岛素的条件下小檗碱使脂肪细胞 3T3-L1 乳酸的释放量增加 47.4%～163.8%，在有胰岛素的 条件下增加 57.1%～106.7%。相同的结果也出现在 L6 肌纤维细胞中。 乳酸水平的增加说明细胞有氧呼 吸减弱而无氧呼吸增强。氧消耗实验表明，小檗碱 能显著降低 3T3-L1 和 L6 细胞中氧的消耗量，并且 呈量效关系， 在浓度为 1 μmol/L 时小檗碱使 3T3-L1 细胞对氧的消耗量减少了 45.7%，这证实了小檗碱 能抑制线粒体的有氧呼吸。 正常条件下 ATP 的产生 需要有氧呼吸， 但细胞实验显示 ATP 的生成量并没 有因线粒体的抑制而减少，细胞要进行正常代谢就 需要无氧呼吸来弥补。在产生相同量 ATP 的前提 下，糖酵解需要消耗更多的葡萄糖，这就是小檗碱 能增加细胞消耗葡萄糖的主要原因[5]。

[5] [4] [3]

1.3

改善胰岛素抵抗、增强胰岛素敏感性 胰岛素抵抗是肝脏、肌肉和脂肪组织等周围靶

组织细胞对胰岛素等敏感性降低而产生的一系列临 床表现，是 2 型糖尿病的主要发病机制，也是目前 治疗糖尿病所面临的难题。改善胰岛素抵抗、增强 胰岛素的敏感性对糖尿病治疗具有重要意义。高从 容等[6]分别用小檗碱、二甲双胍治疗胰岛素抵抗大 鼠（胰岛素敏感性 K 值为 5.02±1.08）1 个月，其 胰岛素敏感性得到改善，K 值分别为 6.31±0.95 和 6.24±0.65， 其作用机制与二甲双胍相似， 属于胰岛 素增敏剂范畴。 研究发现 2 型糖尿病患者不仅空腹游离脂肪酸 （FFA）量升高，而且餐后 2 h 血 FFA 水平也明显高 于对照组。FFA 升高能对机体血糖自稳状态产生多 途径损害，通过多种环节导致胰岛素抵抗。因此降 低 FFA，对稳定血糖，改善胰岛素抵抗均具有重要 意义。宋菊敏等[7]研究证实，小檗碱能提高胰岛素 与胰岛素受体的结合，改善胰岛素抵抗。临床试验 研究表明[3]，具有肝炎并发症的 2 型糖尿病患者每 天服用小檗碱 1 g， 连续 2 个月， 能明显降低空腹血 糖及血清胰岛素，分别下降 25.9%和 28.2%，说明 小檗碱能增强胰岛素敏感性，并明显改善肝、肾功 能，避免了 2 型糖尿病治疗药物（二甲双胍等）对 肝、肾产生的副作用，因此适合治疗具有肝、肾并 发症的糖尿病患者。 胰岛素受体底物 （insulin receptor substrate， IRSs） 是能被激活的胰岛素受体酪氨酸激酶作用的一系列 底物，是维持 β 细胞存活的重要蛋白质，其上具有 十几个可被磷酸化的酪氨酸残基，磷酸化的 IRSs 能结合并激活下游效应物。 基因序列分析显示， IRSs 的 C 端具有长度不等的富有酪氨酸 （其磷酸化会被 激活）和丝氨酸（其磷酸化会引起降解）磷酸化位 点，而 N 末端为 PH 段，与 PH 段相邻的区域为酪 氨酸磷酸位点结合区 （PTB） ， 其中 PH 段和 PTB 区 域主要是结合 IRSs 上游信号分子，而 C 端的酪氨 酸磷酸化位点对调节下游信号传导起着关键作用[8]。 在 β 细胞中，当胰岛素受体的 α 亚基与胰岛素结合 后，胰岛素受体的 β 亚基（酪氨酸蛋白激酶）被激 活， 被激活的胰岛素受体使 IRSs 上酪氨酸位点磷酸 化，从而激活 IRSs，改善胰岛素抵抗，而 IRSs C 端 丝 氨 酸 的 磷 酸 化 会 导 致 胰 岛 素 受 体 底 物 -1 因此 IRS-1 中 307 位丝氨酸磷酸 （IRS-1） 降解[9-11]， 化成为胰岛素抵抗的分子标记。 Yi 等[12]研究发现小

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檗碱能通过增强 IRS-1 和磷脂酰肌醇-3-蛋白激酶 （PI-3K） 蛋白的表达来阻断由 FFA 引起的胰岛素抵 抗，并且存在明显量效关系。作用机制研究发现小 檗碱 （1～10 μmol/L） 能抑制 FFA 诱导的 IRS-1 Ser

307

12 h 达到最大值， 48 h 后还维持在较高水平。 另外， 小檗碱的降糖效果跟葡萄糖浓度有很大关系，其降 糖作用随着培养液中葡萄糖浓度的升高而降低，当 葡萄糖的浓度在 5～100 μmol/L 时 HepG2 细胞对葡 萄糖的消耗量增加了 32%～60%，其中小檗碱浓度 为 5.5 mmol/L 时降糖效果最好，降糖作用与 1 mmol/L 的二甲双胍相似，当浓度达到 22.2 mmol/L 时作用消失，而二甲双胍的降糖作用与葡萄糖的浓 度关系不大[20-21]。Kim 等[22]研究发现小檗碱能增强 3T3-L1 细胞糖转运蛋白 1（GLUT1）的表达从而促 进葡萄糖的吸收。 Alexandra 等 [23] 研究小檗碱对 L929 纤维组织母细胞 GLUT1 的影响，发现当小檗 碱浓度大于 40 μmol/L 时葡萄糖的消耗量增加了 5 倍，在最初 5 min 内就有显著变化，30 min 时达到 最大值。小檗碱能明显减少葡萄糖吸收的 Km 值， 由原来的（6.7±1.9）μmol/L 下降到（0.55±0.08） μmol/L，但对葡萄糖吸收的最大速率没有影响。作 用机制研究表明腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）抑 制剂 Compound C 不会影响小檗碱激活细胞对葡萄 糖的吸收，但下游激酶抑制剂能部分阻断小檗碱的 这种作用。 小檗碱能间接激活 GLUT4， 从而促进葡萄糖的 转运， 激活过程见图 2。 Ma 等[24]研究发现小檗碱能 催化鼠肌纤维细胞 AMPK Thr172 的磷酸化，从而激 活 AMPK 的两个催化亚基 α1 和 α2，另外 AMPK 的胞内底物乙酰辅酶 A 羧化酶 Ser79 也相应磷酸化， 启动 GLUT4 的转运。

小檗碱 BBR

磷酸化，从而阻断 IRS-1 降解。另外 IRS-1 的磷酸 化又与核转录因子 κB 抑制蛋白激酶 β（IKKβ）的 激活有很大关系，IKKβ Ser

181

磷酸化能激活 IKKβ，

被激活的 IKKβ 能使 IRS-1 的丝氨酸磷酸化产生胰 岛素抵抗。研究发现小檗碱也能抑制 FFA 诱导的 改善胰岛素敏感性[12]， 这为研 IKKβ Ser181 磷酸化， 究小檗碱治疗糖尿病提供了新的方向。Ko 等

[13]

用

50 mmol/L 小檗碱和 0.2 nmol/L 胰岛素同时处理脂 肪细胞 3T32L1，结果发现其降糖作用与 10 nmol/L 胰岛素相当，说明小檗碱具有明显的胰岛素增敏效 果。动物实验研究发现小檗碱能显著改善高脂饮食 大鼠的胰岛素抵抗

[14]

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。

另外，一种新的观点认为胰岛素抵抗是一种自 然免疫和低度炎症性疾病，且提出 2 型糖尿病存在 着细胞因子介导的急性相反应的假说

[15]

。肿瘤坏死

因子-α（TNF-α）是一种由活化单核细胞产生的多 功能细胞因子，可激活核转录因子（NF-κB）抑制 因子激酶（IKK） ，IKK 通过使 κB 抑制因子（IκB） 磷酸化而激活 NF-κB，，而后者又促进 TNF-α 转录， 从而形成低度炎症信号的正反馈环，加重炎症，并 可直接损伤胰岛 β 细胞，诱发胰岛素抵抗[16]。如果 小檗碱具有抗炎作用的话，那么其将大大改善胰岛 素抵抗对生理产生的负面影响。 Yi 等[12]研究发现小 檗碱能抑制由棕榈酸（PA）诱导的 NF-κB P65 蛋白 的表达。Wang 等[17]研究发现小檗碱能降低 NF-κB 的活性。 1.4 促进葡萄糖吸收、增加葡萄糖的转运及消耗 小檗碱能抑制 α-葡萄糖苷酶的活性，减少消化 道碳水化合物的水解，具有 α-葡萄糖苷酶抑制剂的 作用

[18]

激活

IRS

激活

PI3K

激活

AKt

激活

GLUT4

图2

小檗碱对 GLUT4 的激活机制

Fig. 2 Activation mechanism of berberine on GLUT4

1.5

通过调血脂达到降糖作用 1971 年遗传学家 Neel 认为肥胖与 2 型糖尿病

。Zhou 等

[19]

研究发现小檗碱在 0.01 μmol/L

时能显著增加脂肪细胞 3T3-L1 对葡萄糖的吸收， 在浓度为 1 μmol/L 时达到最大值， 并与胰岛素具有 协同效应。小檗碱不仅能促进脂肪细胞 3T3-L1 对 葡萄糖的吸收，还可增加其对葡萄糖的消耗，且存 在量效关系，当小檗碱的浓度从 0.1 μmol/L 增加到 200 μmol/L 时，葡萄糖的消耗量从提高 1.3 倍增加 到 3 倍，但小檗碱浓度达到 50 μmol/L 时葡萄糖的 消耗量显著降低，表现出一定细胞毒性。小檗碱处 理初期， 细胞对葡萄糖的吸收很慢， 2 h 后开始加速，

有共同的遗传背景，并提出节俭基因学说[25]。具有 这种基因型的个体较易耐受长时间饥饿，经过长期 自然选择而生存下来，但是到了丰衣足食的现代社 会，就容易出现肥胖、胰岛素抵抗及糖尿病。研究 发现在 2 型糖尿病患者中，70%～80%的人有肥胖 病史。因此，2 型糖尿病与肥胖具有极为密切的关 系。 对受体的研究表明， 肥胖者特别是内脏肥胖者， 体内胰岛素靶细胞上受体数目明显减少。同时，受 体酪氨酸激酶活性降低， 可见第 2 信使异常， GLUT4

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的数量减少。小檗碱能增加胰岛素受体的表达，也 能激活受体酪氨酸激酶。 Lee 等

[26]

化抑制作用， 并且还发现 AMPK 磷酸化的开始时间 根据细胞不同存在一定差异， L6 细胞从 0.5 h 开始， 3T3-L1 从 1 h 开始，AMPK 磷酸化的持续时间至少 是 16 h，说明小檗碱能快速使 AMPK 磷酸化，并 能使其长时间维持高磷酸化状态。 大量实验研究表 明 [29]AMPK 持续磷酸化与 AMP/ATP 比例上调有 关。20 μmol/L 的小檗碱能增加胞内 AMP、ADP 和 ATP 的浓度，这说明小檗碱不是降低 ATP 的生成， 而是提高 ATP 的利用； 2 h 以后 AMP/ATP 和 ADP/ATP 的比例上调，AMP 通过激活上游激酶来 刺激 AMPK 磷酸化。AMP/ATP 比例上调不仅能使 AMPK 磷酸化，还能激活 p38 丝裂原激活蛋白激酶 （p38 MAPK） ，并且 p38 MAPK 抑制剂 SB202190 能部分阻断小檗碱促进细胞对葡萄糖的吸收， AMPK 活性的抑制能降低 p38 MAPK 的磷酸化，说明 AMPK 处于调控上游。小檗碱不能刺激胰岛素信号 通路的关键分子 Akt 磷酸化，显示小檗碱促进葡萄 糖的吸收不是通过胰岛素信号通道，而是通过 AMP-AMPK-p38 MAPK 通路。 1.6 改善胰岛 β 细胞功能 研究发现胰岛 β 细胞死亡及功能受损将导致糖尿 病的发生。李素迎等[30]用小檗碱处理大鼠离体胰岛 β 细胞损伤模型发现，小檗碱可以改善链脲霉素抑制模 型细胞对葡萄糖的吸收，促进胰岛素的分泌，对离体 胰岛细胞损伤具有一定保护作用。动物病理学研究发 现小檗碱能促进胰岛 β 细胞的修复作用[31-33]。 1.7 通过抗氧化达到改善糖尿病的作用 自由基是人体代谢过程中必然产生的一种氧化 物，其具有高度的化学活性，是人体防御系统中不 可缺少的一部分，但是当自由基过多时，又会攻击 体内的糖蛋白质脂肪和核酸，从而促进衰老并诱发 糖尿病﹑癌症及一系列退行性疾病。因此，药物可 以通过抗氧化来达到改善糖尿病的作用。 Zhou 等[34] 给链脲霉素（或高糖、高脂）诱导的糖尿病小鼠喂 食小檗碱发现，小檗碱不仅能够改善胰岛 β 细胞的 功能，增加血清胰岛素水平及胰岛素的敏感性，还 能提高超氧化物歧化酶（SOD）的活性及降低模型 鼠体内丙二醛（MDA）的量，提示小檗碱对胰岛 β 细胞的保护作用可能是通过抗氧化来完成的。大脑 皮层中神经元的氧化损伤会破坏小鼠的认知功能， 另外脂质过氧化水平增加会显著降低糖尿病小鼠大 脑皮层中还原性谷胱甘肽酶的活性，因此抗氧化能 改善小鼠的认知功能。Bhutada 等[35]研究发现小檗

给 12 周龄的

Wistar 2 型糖尿病大鼠每天喂食 5 mg/kg 小檗碱，3 周后体质量减少了 13%，并且没有减少实验鼠对食 物的摄入量。 AMPK 是一种重要的蛋白激酶，主要协调代谢 与能量需求。激活 AMPK 将调控一系列代谢过程， 一方面关闭 ATP 的合成代谢途径， 另一方面启动产 生 ATP 的分解代谢途径，从而减少能量贮存，增加 能量消耗，有“细胞能量调节器”之称。AMPK 是 目前治疗 2 型糖尿病的新靶点。研究人员用高脂食 物喂养小鼠建立胰岛素抵抗模型， 再连续 ig 小檗碱 2 周后发现，模型鼠体质量减轻，能提高 AMPK 的 活性，从而抑制人肝细胞脂质的合成。组织学研究 表明，主要器官肝、肾没有异常病理现象及炎症； 高胰岛素-正常葡萄糖钳夹技术（hyperinsulinemiceuglycemic clamp） 研究表明小檗碱能有效缓解高脂 鼠的胰岛素抵抗，作用机制研究发现，小檗碱能减 少一系列脂肪细胞分化特定基因的表达，如脂肪酸 合成酶（fatty acid sythetase，FAS） 、脂肪细胞分化 决 定 和 分 化 因 子 1/ 固 醇 调 节 元 件 结 合 蛋 白 lc （adipocyte determination and different-tiation-1/sterol regulatory element binding proteins-lc，ADDl/SREBP lc） 、过氧化物酶体增殖因子活化受体（peroxisome proliferator activiated receptor，PPARγ）等，从而抑 制脂肪细胞的分化，小檗碱对细胞周期素 D 激酶 5 （cyclin D kinase 5） 没有明显影响， 说明小檗碱不影 响细胞的正常生长，细胞毒性较小。 体外实验研究表明，正常胰岛组织暴露于含有 高浓度 FFA（或三酰甘油 TG）的培养液中，短期 刺激胰岛素分泌，长期可见葡萄糖刺激的胰岛素分 泌（GSIS）抑制 ，因为高浓度的 FFA 或 TG 可使 胰岛 β 细胞产生分泌功能障碍。用小檗碱分别处理 分化期及充分分化的脂肪细胞 3T3-L1， 结果发现小 檗碱能明显减少脂肪细胞的分化及降低细胞内 TA 和 FFA 的积累。 其作用机制也是减少一系列脂肪细 胞分化特定基因的表达，与动物实验结果一致。但 长期使用会明显减少细胞 GLUT4 mRNA 及脂肪合 成相关基因的表达，对细胞产生去分化作用 等

[28] [26] [27]

。Gu

利用降低 FFA 综合代谢组学成功解释了小檗

[5]

碱对治疗 2 型糖尿病及血脂异常疾病的作用机制。 Yin 等 研究发现 2 μmol/L 小檗碱能诱导 3T3-L1 中 AMPK 的磷酸化，并阻断胰岛素对 AMPK 的磷酸

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碱能提高糖尿病小鼠谷胱甘肽酶过氧化物酶 （GSH-Px）的活性，降低胆碱酯酶的活性及体内脂 质过氧化水平；在小鼠水迷宫实验中发现，小檗碱 在 100 mg/kg 时能显著降低记忆损伤。 2 小檗碱对糖尿病血管并发症的研究进展 小檗碱除了能预防和治疗糖尿病外，对糖尿病 引起的血管并发症也有较好的治疗效果。一氧化氮 （NO）是内皮产生的最主要的舒张因子，在体内具 有广泛的生理功能，如舒张血管、阻止白细胞和血 小板黏附于血管内壁、 抑制血管平滑肌细胞的增殖、 降低血管的渗透性等。Wang 等

[17]

腺 β-细胞膜亲和性的必需基团。用硼氢化钾还原芳 环 C 形成二氢及四氢小檗碱衍生物，将季铵结构转 换为叔胺结构， 其与 β-胰腺细胞膜亲和性也会消失， 这说明具有正电荷季铵氮原子的静电效应在两者结 合中扮演重要角色。 当 N-7 上引入取代基时 （烷基、 或苯基）形成 N-烷基（或苯基）季铵盐时，对胰腺 β-细胞膜亲和性的构效关系差异很大，当取代基为 甲基或乙基时无亲和性，这可能是烷基链把 N-7 原 子的静电效应屏蔽掉了，而当被苯基取代后其亲和 性很高，可能与化合物的疏水性有很大关系，同时 也说明芳环结构并不是降血糖的必需基团。Turner 等 [39] 进一步证实二氢小檗碱的降糖作用强于小檗 碱，作用机制研究发现二氢小檗碱比小檗碱更容易 被小肠上皮细胞吸收，进一步研究显示二氢小檗碱 被吸收后很快又转变成小檗碱，这提示真正起到降 糖作用的还是小檗碱； 另外还发现 D 环取代基的变 化与胰腺 β-细胞膜亲和力关系密切，当 C-9、C-10 位被甲氧基取代或 D 环无取代基时活性很强，但 C-9、 C-10 或 C-11 位引入单一甲氧基或苄氧基时活 性均降低。Yang 等[40]合成了 19 个 D 环不同取代基 的小檗碱衍生物并研究其上调低密度脂蛋白受体 （LDLR）表达的构效关系，结果发现 D 环上有 2 个 烷氧基的化合物具有一定活性，但增加 C-9、C-10 位的烷氧基碳链其活性会逐渐降低。当去掉 C-9 烷 氧基，并在 C-10 引入羟基其活性接近小檗碱；当 C-10、C-11 引入甲氧基时，其活性最强，比小檗碱 提高了 1.6 倍， 但随着烷基链的增加活性逐渐降低。 2010 年，Huang 等[41]得到同样结果。Cheng 等[42] 经过 4 步反应成功地在 C-8 位上引入 2 个短链烷基， 降糖实验研究发现，8, 8-二甲基-二氢小檗碱能抑制 线粒体有氧呼吸， 上调 AMP/ATP 比例， 激活 AMPK， 从而促进葡萄糖的吸收，动物实验发现，8, 8-二甲 基-二氢小檗碱比小檗碱具有更好的生物利用率。 4 结语 2 型糖尿病临床上以高血糖为主要特征，出现 糖尿，进而引起糖、蛋白质和脂肪等代谢紊乱综合 征，因此在治疗上主要针对其病因，注重改善胰岛 素抵抗，促进葡萄糖的消耗以及对保护和修复胰腺 β 细胞的功能等。目前治疗 2 型糖尿病常用的口服 药有双胍类、磺酰脲类、α-葡萄糖苷酶抑制药。近 年来新型噻唑烷二酮类（TZDs）胰岛素增敏药（如 罗格列酮）的上市，为 2 型糖尿病的治疗提供了全 新的用药选择，但长期使用存在体质量增加、水肿

研究发现小檗碱

1177

能增强内皮源性 NO 合酶 （eNOS） Ser

的磷酸化，

也能促进热休克蛋白 90 （HSP90） 与 eNOS 的结合， 从而加速 NO 的生成；并且也能减弱由高糖引起的 活性氧的生成、细胞凋亡及黏附分子的表达，抑制 单核白细胞黏附于内皮细胞，改善由糖尿病引发的 血管内皮功能损伤。同样 Wang 等

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[36]

研究发现小檗

碱能通过增强 eNOS 的表达及下调尼克酰胺腺嘌呤 二核苷酸氧化酶 （NADPH， 是血管内生成活性氧的 主要酶体）的表达来提高血清 NO 的水平，从而改 善血管内皮功能障碍。 晚期糖基化终末产物（advanced glycosylation end products，AGEs）是人体内的还原糖与蛋白质 或脂质发生不可逆反应所形成的，是非酶糖基化衰 老理论的最终产物。AGEs 在体内的聚集一方面会 降低 NO 合酶（内皮核酶）的表达，影响内皮源性 NO 的释放；另一方面也会降低血栓调节素的表达， 改变胞内凝血剂的功能，从而引发各种糖尿病并发 症。Hao 等[37]利用高糖和 AGEs 建立糖尿病微内皮 损伤模型，结果发现小檗碱能通过抑制 AGEs 的形 成，从而增加 NO 合酶和血栓调节素生成及 NO 的 释放，改善糖尿引发的微血管损伤；进一步研究表 明小檗碱能降低血清糖化白蛋白的水平，从而达到 治疗糖尿病微血管并发症的目的。 3 小檗碱衍生物构效关系研究进展 小檗碱良好的降血糖效果在医学界引起了广泛 重视。为了深入研究其降血糖机制及开发更为有效 的降糖药物，研究其构效关系显得尤为重要。2006 年，Bian 等

[38]

合成了 17 个小檗碱衍生物，并用 β-

细胞膜亲和色谱法研究其降糖作用的构效关系，结 果发现， 当 C-2、 C-3 位的亚甲二氧基环被打开后形 成甲氧基、羟基或乙酰氧基时，与胰腺 β-细胞膜的 亲和性消失，说明小檗碱亚甲二氧基环是其保持胰

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等副作用。小檗碱作为天然化合物，降糖效果好、 副作用小，对治疗伴有并发症的糖尿病患者具有独 特优势，其作用机制见图 3。近年来，大量实验数

运 转 T4 LU G

细胞脂质合成

据显示，2 型糖尿病及其并发症的发病机制可能与 炎症有关。流行病学资料表明，2 型糖尿病患者血 循环中的急性期反应产物和炎症介质水平升高；临

脂肪细胞分化

降 低

降 低

抑制

抑制 脂肪细胞分化 特定基因的表达

TG ,F FA 积 累

LD LR 表 mR 达 NA

葡萄糖的吸收

促进

GLUT1的表达

抑制 增强

增

抑制

加

抑 制

N 蛋 F-κ 白 B 的 p 表 65 达

降 低

活

性

N F-

κ B

床医学实践中发现水杨酸类抗炎药物具有降低血糖 的潜能； 基础医学研究发现， 炎症细胞因子由于“交 流”（cross-talk）可能削弱胰岛素的信号传导。提 示小檗碱与抗炎药物合用在治疗糖尿病方面值得深 入研究。另外，2 型糖尿病发病机制复杂、并发症 多，也不适宜选用单一药物，而要借用中医复方多 部位、多靶点同时治疗。

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动 启 羧 A 酶 化 辅 酸 酰 磷 乙 酶 化

α葡萄 糖苷 酶

Fig. 3 Hypoglycemic mechanism of berberine Physiol Endocrinol Metab, 2008, 294: E148-E156. 高从容, 张家庆, 黄庆玲. 黄连素增加胰岛素抵抗大鼠 模型胰岛素敏感性的实验研究 [J]. 中国中西医结合杂 志, 1997, 17(3): 162. [7] 宋菊敏, 刘丽琼, 刘小美, 等. 复方黄连降糖片对 2 型 糖尿病大鼠肝组织胰岛素受体基因表达的影响 [J]. 中 国中医基础医学杂志, 2008, 14(7): 509-511. [8] White M F. IRS proteins and the common path to diabetes [J]. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2002, 283(3): 413-422. [9] Sun X J, Goldberg J L, Qiao L Y, et al. Insulin-induced insulin receptor substrate-1 degradation is mediated by the proteasome degradation pathway [J]. Diabetes, 1999, 48: 1359-1364. [10] Rui L, Fisher T L, Thomas J, et al. Regulation of insulin/ insulin-like growth factor-1 signaling by proteasomemediated degradation of insulin receptor substrate-2 [J]. J Biol Chem, 2001, 276: 40362-40367. [11] Zhande R, Mitchell J J, Wu J, et al. Molecular mechanism of insulin-induced degradation of insulin receptor substrate 1 [J]. Mol Cell Biol, 2002, 22: 1016-1026. [12] Yi P, Lu F E, Xu L J, et al. Berberine reverses freefatty-acid-induced insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes through targeting IKKβ [J]. World J Gastroenterol, 2008, 14(6): 876-883. [6]

进 促

解 糖酵

促进

图3

酸 磷 PK M A 化

小檗碱 BBR

抑制 激活

体 线粒 吸 呼 有氧

降低MDA, cholinesterase； 增强GSH-px ,SOD 修复 β-细胞功能 增强 胰岛素水平 及敏感性

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催 化

PKC

增强

增强

胰岛素受 体表达

抗氧化

低 降 清 血 A FF

IRS ,PI3k表 达

阻断 IR

导 诱 ， 81 化 r1 酸 Se 7磷 0 Kβ r3 IK 1 Se SIR 促 进 1降 SIR 解

中草药

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  本文关键词：小檗碱降糖作用机制研究进展，由笔耕文化传播整理发布。

本文编号：142242