基于代谢组学的不同基源柴胡功效比较研究

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基于代谢组学的不同基源柴胡功效比较研究 【摘要】 ：选题依据：柴胡的功效主要为解表退热、疏肝解郁、升举 阳气三方面 ,临床配伍灵活多样 ,以其为主药的经典名方有十余首 , 如 小柴胡汤、大柴胡汤、逍遥散、柴胡疏肝散、柴葛解肌汤、正柴胡饮 等,广泛用于内科、妇科、儿科及五官科中。已有研究表明：红柴胡 在针对发热疾病的疗效上优于北柴胡 ,而北柴胡在治疗肝病方面则优 于红柴胡；而从单味

药的药理作用到化学成分、基因的遗传多样性等 方面研究也证实以上两种柴胡有着明显差异。然而,(1)中医以复方用 药为特征,以不同的柴胡入药功效是否会有差异?(2)由于北柴胡价廉, 红、北柴胡的临床应用并不加以区别。那么分别以不同基源的柴胡配 伍的方剂在整体功效上是否有差异,并不十分清楚。为此,系统、全面 地阐明红柴胡与北柴胡在功效上的差异本质 ,对提高柴胡的临床用药 准确性,保证柴胡的临床疗效十分必要。此外,代谢组学作为继基因组 学、蛋白组学之后又一大组学技术,具有系统、客观、灵敏等特点,且 与中医药的整体观、辨证施治的思想非常吻合 ,为疑难疾病的发病机 理研究以及成分复杂的中药复方的作用机制研究提供了新的思路与 方法。 本课题选用以柴胡为君药的两个经典中药复方—小柴胡汤和柴 葛解肌汤为研究对象,运用代谢组学技术,研究由不同基源柴胡组成的 上述中药复方的功效,从而达到既能从临床用药的角度比较红、北柴 胡的功效,又可为多基源中药材的功效评价提供新的途径。目的：通 过比较传统指标及体液、组织代谢物的差异 ,探明红、北柴胡单味药

及其所配伍而成的柴葛解肌汤、小柴胡汤在解热作用、保肝作用效果 上的差异,并找到柴胡单味药及其所配伍的不同中药复方在解热和保 肝方面的差异标志物,从而在体内代谢物的水平上初步探讨柴胡的药 理机制。方法：摸索干酵母发热模型 ,探索红、北柴胡单味药及由其 所配伍而成的柴葛解肌汤和小柴胡汤的解热作用,并运用 GC-MS 代 谢组学技术在血浆代谢物水平上比较红、北柴胡在解热作用上的差 异；摸索四氯化碳(CC14)急性肝损伤模型,评价由红、北柴胡配伍而 成的小柴胡汤在保肝作用上的差异,通过生化指标(血清中 ALT、AST 水平)以及运用 NMR 代谢组学技术从血清和肝脏代谢物水平上探讨 红、北柴胡在小柴胡汤的保肝作用方面所表现出的差异性。结果：(1) 从降低体温的角度看,红柴胡不论是单味药还是配伍成复方(柴葛解肌 汤),解热作用均优于北柴胡；从血浆代谢组学角度看,发热模型组的大 鼠血浆中部分代谢物发生明显紊乱 ,而红、北柴胡均可回调发生紊乱 的血浆代谢物,且红柴胡的回调作用略优于北柴胡组；(2)北柴胡单味 药从体温结果看并没有很好的解热作用 ,但从代谢轮廓的分析及对解 热标志物的调节上看,北柴胡对发热大鼠血浆代谢物也有较好的回调 作用,说明代谢组学技术比传统药效评价指标更为灵敏；(3)红、北柴 胡所配伍的小柴胡汤对酵母致热大鼠未见明显的降温作用 ,可能由于 酵母致热模型不适于评价小柴胡汤的解热机制有关； (4)红、北柴胡 所配伍的小柴胡汤均可降低 CC14 致急性肝损伤模型大鼠血清中转氨 酶的含量,从传统生化指标看都有很好的保肝作用,但是二者在保肝作 用上没有显著性差异；从血清及肝脏代谢组学角度看,CC14 使大鼠机

体代谢发生了很大紊乱,其中能量代谢、糖代谢及脂代谢等发生了明 显的变化；而小柴胡汤及阳性药 — 联苯双酯对模型组大鼠血清中 HDL 有显著的回调作用,说明小柴胡汤及联苯双酯均可改善 CC14 致 机体受损后的脂类代谢异常；同时 ,小柴胡汤还可对肝脏中丙酮酸有 显著的回调作用,表明小柴胡汤可改善大鼠机体的能量代谢；小柴胡 汤及联苯双酯可回调血液与肝脏组织中的胆碱和磷酸胆碱的含量 ,说 明小柴胡汤及联苯双酯还有保护肝脏细胞膜的作用 ,通过该机制而最 终降低了血清中 ALT、AST 的含量。结论：(1)在解热作用上,红柴胡 优于北柴胡；(2)在保肝作用上,红、北柴胡没有显著性差异；(3)代谢 组学技术是评价由不同基源中药所组成中药复方功效的有效手段 ,还 能从新的角度阐释药物作用机制。 【关键词】 ：柴胡解热保肝柴葛解肌 汤小柴胡汤代谢组学 【学位授予单位】 ：山西大学 【学位级别】 ：硕士 【学位授予年份】 ：2013 【分类号】 ：R289.1 【目录】 ：中文摘要 11-13ABSTRACT13-16 第一章引言 16-201.1 立 题背景及意义 16-171.2 研究内容、 技术流程图及创新点 17-20 第二章 文献综述 20-302.1 红、北柴胡比较研究进展 202.1.1 有效成分及药理 作用比较研究 202.1.2 资源状况比较研究 202.2 柴葛解肌汤应用研究 进展 20-232.2.1 在外感发热上的临床运用 21-222.2.2 其他临床运用 22-232.2.3 小结 232.3 小柴胡汤应用研究进展 23-272.3.1 在解热方面

的应用 23-242.3.2 在肝病方面的应用 24-262.3.3 对免疫系统的作用 262.3.4 其 他 26-272.4 代 谢 组 学 概 述 及 其 在 中 药 复 方 中 的 应 用 27-292.4.1 代谢组学的概念及其优势 272.4.2 代谢组学的分析技术平 台 27-282.4.3 代谢组学的一般操作流程 282.4.4 代谢组学技术在中药 复方药效学及其作用机制中的应用 28-292.5 结语 29-30 第三章红、 北 柴胡解热作用的比较研究 30-493.1 引言 303.2 实验材料 30-313.2.1 药 物与试剂 30-313.2.2 仪器与设备 313.2.3 实验动物 313.3 发热模型的摸 索 31-343.3.1 实验方法 31-323.3.2 实验结果 32-333.3.3 实验小结 33-343.4 红 、 北 柴 胡 对 干 酵 母 致 发 热 大 鼠 的 解 热 作 用 比 较 实 验 34-463.4.1 实验方法 34-363.4.2 实验结果 36-463.5 本章小结及讨论 46-49 第四章红、北柴胡配伍的柴葛解肌汤解热作用的比较研究 49-554.1 引言 494.2 实验材料 494.2.1 药物和试剂 494.2.2 仪器与设备 494.2.3 实验动物 494.3 实验方法 49-514.3.1 药液的制备 49-504.3.2 造 模及给药 504.3.3 样品的采集 504.3.4 血浆小分子代谢物 GC-MS 分析 504.3.5 数据处理及统计学分析 50-514.4 实验结果 51-534.4.1 红、北 柴胡配伍的柴葛解肌汤对发热大鼠体温的影响 514.4.2 红、北柴胡配 伍的柴葛解肌汤对发热大鼠血浆代谢物的影响 51-534.5 本章小结 53-55 第 五 章 红 、 北 柴 胡 配 伍 的 小 柴 胡 汤 解 热 作 用 的 比 较 研 究 55-615.1 引言 555.2 实验材料 555.2.1 药物和试剂 555.2.2 仪器与设备 555.2.3 实验动物 555.3 实验方法 55-585.3.1 药物的制备 55-565.3.2 小 柴胡汤解热作用摸索 56-585.4 实验结果 585.5 本章小结 58-61 第六章 小柴胡汤的保肝作用预实验 61-696.1 引言 616.2 实验材料 61-626.2.1

药物和试剂 616.2.2 仪器与设备 616.2.3 实验动物 61-626.3 实验方法 62-656.3.1 药 物 的 制 备 626.3.2CCl_4 急 性 肝 损 伤 模 型 的 摸 索 62-646.3.3 小柴胡汤保肝剂量的摸索 64-656.3.4 统计学分析 656.4 实 验结果 65-666.4.1 生化指标结果 65-666.4.2 肝脏组织切片结果 666.5 本章小结 66-69 第七章红、北柴胡配伍的小柴胡汤保肝作用的比较研 究 69-857.1 引言 697.2 实验材料 69-707.2.1 药物和试剂 697.2.2 仪器 与设备 69-707.2.3 实验动物 707.3 实验方法 70-717.3.1 药物的制备 707.3.2CCl_4 急性肝损伤模型的复制及给药 707.3.3NMR 测试条件 70-717.3.4 统计学分析 717.4 实验结果 71-827.4.1 生化指标结果 72-737.4.2 红、北柴胡配伍的小柴胡汤对 CCl_4 急性肝损伤大鼠血清 代谢物的影响 73-787.4.3 红、 北柴胡配伍的小柴胡汤对 CCl_4 致急性 肝损伤大鼠肝脏代谢物的影响 78-827.5 本章小结 82-85 第八章总结与 展望 85-898.1 研究工作总结 85-868.1.1 红、北柴胡解热作用的比较 858.1.2 红、北柴胡保肝作用的比较 85-868.2 全文结论 868.3 展望 86-878.4 硕士期间掌握的主要技术和学习心得 87-89 参考文献 89-98 研究成果 98-99 致谢 99-100 个人简况及联系方式 100-102

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