影响免疫力的因素_原因不明复发性流产的免疫因素研究进展

  本文关键词：免疫因素，由笔耕文化传播整理发布。

摘要：原因不明复发性流产（URSA）是近年来对自然流产研究的重点,免疫因素是导致自然流产反复发作的重要原因。在妊娠胚胎发育过程中，子宫蜕膜局部聚集了多种免疫活性细胞。其作用的变化直接影响到妊娠发展。免疫活性细胞产生的不同细胞因子有各自不同的作用，如果细胞因子间平衡关系被破坏也会导致流产的反复发生。自身免疫性疾病使妊娠妇女免疫机制亢进或同种免疫的保护性抗体缺乏，同样是流产的重要原因之一。潍坊市人民医院产科吴振兰

关键词；复发性流产；细胞免疫；细胞因子；免疫抗体

临床上将连续2次或2次以上的自然流产称为复发性流产，是生育期妇女常见的妊娠并发症，发病率占妊娠人群的1%—5%，复发性自然流产的病因及发病机制非常复杂，其中有大约50%病因不明，属于原因不明复发性流产（URSA），多年研究发现，免疫因素在URSA的病理机制中占有重要位置。

细胞免疫与URSA

在妊娠胚胎发育的不同阶段，子宫局部的免疫环境不同，这种免疫环境的改变和转换对成功的妊娠十分必要，子宫脱膜中的主要免疫活性细胞有自然杀伤（NK）细胞（含量丰富）、T细胞和巨噬细胞。在妊娠的头3个月，子宫蜕膜聚集大量的NK细胞，在胎盘植入处聚集，与滋养细胞的植入有密切关系。

研究表明，正常妊娠蜕膜表型为CD56+CD16-的NK细胞具有免疫抑制；分泌具有免疫营养作用的细胞因子，促进滋养细胞生长和胚胎生长发育；清除异常的胎盘细胞。URSA患者蜕膜中不仅NK细胞数目明显减少，免疫营养作用减弱，而且其细胞毒性明显，分泌的细胞因子也异常。

Le Bouteiller等研究表明，在妊娠妇女子宫内膜中存在的大量NK细胞，具有以下特性：1）子宫的NK细胞增值与孕酮的周期性增长同步2）子宫的NK细胞不可能对胚胎的植入产生直接的控制。3）NK细胞在妊娠早期影响子宫血管的重建，但并非控制滋养层植入的唯一因素。4）子宫NK细胞可能是母体对病原体感染产生免疫反应的重要因素。同时毒性NK细胞和调节性NK细胞的平衡是保证妊娠顺利的关键。

  目前认为巨噬细胞参与母胎界面免疫耐受形成，主要与其诱导蜕膜中T细胞凋亡、抗原提呈功能下降、调节辅助性T细胞Ⅰ型（Thl）/

Th2 及Th3细胞因子比例，吞噬细胞凋亡细胞功能增强有关。

细胞因子参与URSA

导致反复流产的原因主要有3个方面：

1、 胚胎遗传方面的问题：如三倍体染色体

2、 母体因素导致流产：如抗磷脂抗体或子宫异常

3、 胚胎异常

细胞因子都参与这3个方面的病理机制过程，后两者细胞因子起主要作用，细胞因子是低分子多肽或糖肽，由淋巴细胞、单核巨噬细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞和血管内皮细胞产生。

主要通过3个方面影响复发性流产

1、 介导致畸作用2、介导NK细胞的激活，3、介导凝血的发生。

免疫性抗体对URSA的影响

妊娠期母体内存在复杂的免疫调节机制，主要表现为免疫耐受或抑制增强，免疫排斥反应减弱。如果打破这种免疫平衡状态，就可能产生病理妊娠甚至流产。免疫因素主要包括自身免疫型和同种免疫型，

自身免疫型患者体内可查出多种抗体，同种免疫型则表现封闭抗体的缺乏。

自身免疫性疾病在育龄妇女中频繁发生，可能影响妊娠分娩和新生儿的健康。目前认为，与流产有关的自身免疫抗体有：抗磷脂抗体、抗核抗体、抗精子抗体、抗内膜抗体和抗胚胎抗体等。

抗磷脂抗体（APS）、系统性红斑狼（SLE）的患者在妊娠期病情可能加重，特别是在疾病活跃期。所以妊娠期应常用免疫抑制剂控制病情，保证正常分娩。

 目前认为，APS是少数可治疗的造成自然流产的原因之一。通常情况下，APS是引起早期和晚期流产的常见因素，由于循环中抗磷脂抗体的存在，表现为动静脉血栓形成前的紊乱，从而导致流产的发生。典型的表现包括自然流产、胎儿生长受限、胎盘功能不全、子痫前期和早产。

致病机制：通过血管内皮细胞激活、C/S蛋白系统和纤溶系统抑制以及膜联蛋白的置换导致胎盘血凝障碍。尤其在早期妊娠阶段，由于抗磷脂抗体直接作用于滋养叶细胞层的阴离子磷脂和辅助因子 —糖蛋白Ⅰ导致胎盘植入失败而流产。中晚期的流产可能由于子宫胎盘血管的血栓性损伤引起。目前，因为有针对性的治疗方案，严密的围生期检测和详细的分娩计划，APS患者的成功妊娠率可达到70%。

妊娠和产褥对SLE病情的影响仍然存在争议。一些研究表明，没有证据证明妊娠期SLE的活动上升，但也有一些研究有相反结论的报道。妊娠期SLE患者患病的情况可能取决于妊娠前SLE的发病种类和严重程度。Cervera等报道SLE患者的自身抗体检出率达到37%，明显高于正常人群的5%。Petri发现，患 SLE的妊娠妇女，胎死宫内、胎儿生长受限、子痫前期和早产的发生率上升。抗磷脂抗体的存在是与子痫前期和早产的风险相关的主要因素，妊娠前6个月，SLE的活动性评分与胎膜早破存在联系。

封闭抗体是因妊娠的夫妻双方存在HLA—A，—B类抗原的非相容性，使胚胎组织内父源性HLA抗原刺激母体免疫系统产生的一种不对抗性抗体，从而阻止母体免疫细胞对胚胎组织产生排斥，甚至母体还会产生抗封闭抗体特异性抗体，阻断免疫使妊娠得以正常维系。

当夫妻HLA抗原不相容性下降，母体的免疫应答减弱，正常情况下母体对胚胎的免疫耐受被打破，发生流产。

对于不能产生足够封闭抗体的流产患者，应用供者白细胞或配偶白细胞主动免疫，能成功地诱导出封闭抗体，使再次妊娠的成功率提高。

综上所述，导致URSA的原因非常复杂，，近年针对免疫因素导致流产的研究取得一定进展，但各种研究结果仍缺乏统一性结论，甚至存在结果互相矛盾的问题。同时，根据目前研究的成果，在临床上采用免疫抑制剂、小剂量抗凝剂及同种免疫接种等治疗手段，因为尚无完善的诊疗规范，仍缺乏可靠的临床疗效评价。妊娠期母体的免疫系统与非妊娠期有很大的不同，多种相关因素的影响都可能导致母体免疫机制障碍，各种因素间的协同或抵抗作用应该是今后该领域研究的发展方向。

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