基于数据挖掘的中医治疗风湿病临床用药规律与作用机制研究

发布时间：2020-11-02 23:45

　　研究目的:本研究全面收集中医治疗风湿病处方,依托中医传承辅助平台建立数据库,并采用关联规则和复杂系统熵聚类方法,分析处方规律。同时,应用网络药理学方法,对代表性药物组合进行机制研究,旨在阐明规律,为临床合理用药,治疗风湿病提供参考。研究方法:本研究将收集的风湿病处方导入中医传承辅助平台系统建立数据库,应用关联规则Apriori算法和复杂系统熵聚类算法进行数据挖掘,通过软件中数据分析模块项下方剂分析功能进行频次统计、组方规律、新方分析,得到高频次药物、药对、核心组合及新处方。通过对不同支持度的设置,得到不同核心药物组合及网络图。结合中医理论及临床实践结果分析风湿病治疗的主要药物及新处方的挖掘。选择“白芍-桂枝”和“白芍-附子-甘草”,基于中药系统药理学分析平台(TCMSP),检索其相关化合物及靶点,基于Therapeutic Target Database(TTD)数据库检索类风湿关节炎相关靶点,通过Cytoscape3.7.0软件构建网络图;并将潜在的作用靶点进行GO功能富集分析和KEGG通路富集分析,探讨“白芍-桂枝”和“白芍-附子-甘草”对类风湿关节炎的作用机制。研究结果:1中医治疗风湿病整体处方用药规律研究1.1处方总体用药规律研究:纳入的1294首风湿病处方,涉及中药413种。频次前五位的药物分别是当归(594次)、甘草(435次)、白芍(361次)、黄芪(336次)、桂枝(308次)。频次前五的药物组合分别是“甘草_当归”、“当归-白芍”、“黄芪-当归”、“川芎-当归”、“当归-桂枝”。由此可见,风湿病的治疗以补气血药为主,辅以活血化瘀药、清热药等,注重药物的配伍使用。基于熵聚类分析得到24个核心组合和12个新处方。其中,有4个可能对临床实践有一定的指导价值。“白术_茯苓_人参_泽泻_黄柏_苍术”组合,具有清热化湿、利水消肿的功效;“蜈蚣_土鳖虫_乌梢蛇_蜂房”组合,具有息风止痉、活血化瘀的功效;“淫羊蕾_补骨脂_骨碎补_续断_狗脊”组合,具有活血化疲、滋补肾阳的功效;“川芎_防风_白芷_红花_赤芍_桃仁”组合,具有祛风止痛,活血化瘀的功效。1.2高频次药物处方用药规律研究:分析前五位高频次药物的处方,得到的药物组合为补气药与补血药联合使用,辅以活血化瘀药、解表药。通过核心组合分析得到两个药对常联合使用,分别是活血化瘀药红花-桃仁和补阳药杜仲_续断。2中医治疗类风湿关节炎处方用药规律研究2.1处方总体用药规律研究:纳入113首处方,涉及中药197种。频次前五位的药物分别是当归(51次)、桂枝(47次)、白芍(40次)、黄芪(36次)、甘草(30次),与风湿病总体处方用药前五位的结果基本一致。类风湿关节炎的治疗以补气血药为主,频次最高的药物组合为“白芍-桂枝”。通过熵聚类得到的新处方“蜂房_乌梢蛇_土鳖虫_续断_桑寄生_络石藤”组合,祛风湿药为主,辅以补阳药和活血化瘀药,能够散寒除湿,温经通络。2.2高频次药物处方用药规律研究:分析前三位的高频次药物的处方,得到常用药对为补气血药和解表药的组合。与风湿病高频次药物处方用药规律基本一致。核心药物组合在总处方核心组合的基础上,辅以补血药熟地黄、补气药白术、解表药桂枝和防风、温里药附子。核心药物组合中提取“白芍-附子-甘草”,为一中药方剂,源自《伤寒论》,用于治疗风寒湿痹,值得进一步做机制探讨。3中医治疗痛风处方用药规律研究3.1处方总体用药规律研究:纳入77首处方,涉及中药173种。频次前五位的药物分别是黄柏(44次)、薏苡仁(43次)、苍术(34次)、土茯苓(33次)、甘草(30次)。痛风的治疗药物主要有清热药、活血化瘀药、利水渗湿药。频次最高的药物组合为“黄柏-苍术”。通过熵聚类得到的新处方“川芎_金银花_红花_赤芍_川牛膝_地龙”组合,该组合以活血化瘀药和清热药为主,能够消肿散瘀、疏散风热。3.2高频次药物处方用药规律研究:分析前三位的高频次药物的处方,得到常用药对为清热药和利水渗湿药的组合,与风湿病高频次药物处方用药规律存在差异性。通过不同支持度的设定,得到核心药物组合“苍术-黄柏-薏苡仁”,为四妙丸的重要组成部分。4相关药对作用机制的网络药理学研究4.1“白芍-桂枝”治疗类风湿关节炎的作用机制研究通过TCMSP检索白芍、桂枝的所有化学成分,得到白芍85个、桂枝220个。根据口服生物利用度(OB)≥30%,类药性(DL)≥0.18作为筛选条件,得到17个候选化合物以及94个潜在靶点,检索类风湿关节炎相关靶点蛋白,得到88个相关蛋白。通过构建药对-靶点-疾病网络图并进行富集分析,预测“白芍-桂枝”对类风湿关节炎药理作用机制可能与白介素-6,肿瘤坏死因子,转录因子,前列腺素内环氧化合成酶2等基因有关,可能与类风湿关节炎通路和破骨细胞分化通路有关。4.2“白芍-附子-甘草”治疗类风湿关节炎的作用机制研究通过TCMSP检索白芍、附子、甘草的所有化学成分,得到白芍85个、附子65个、甘草280个。根据口服生物利用度(OB)≥30%,类药性(DL)≥0.18作为筛选条件,选择得到48个候选化合物以及94个潜在靶点。检索类风湿关节炎相关靶点得到88个相关蛋白。通过构建药对-靶点-疾病网络图并进行富集分析,最终得到“白芍-附子-甘草”对类风湿关节炎的药理作用,可能与白介素-6,肿瘤坏死因子,转录因子等基因有关,可能与类风湿关节炎通路和破骨细胞分化相关。研究结论:1中医治疗风湿病以扶正固本、祛除外邪为主要治疗原则,辅以活血化瘀、清热解毒之法,同时,注重疏肝理气,调节脾胃。多用补益类药、祛风湿药、清热药、活血化瘀药、解表药等。高频次药物为当归、甘草、白芍、黄芪、桂枝,药物组合多使用经典方剂或在其基础上进行加减方的调整。2中医治疗类风湿关节炎以缓解疼痛、改善病证为主要治疗原则。多用补益气血、祛风通络、解表散寒除湿等药物。高频次药物为当归、桂枝、白芍。3中医治疗痛风以清热除湿为主要治疗原则。多为清热药搭配利水渗湿药、祛风湿药联合使用。高频次药物为黄柏、薏苡仁、苍术。4通过对“白芍-桂枝”,“白芍-附子-甘草”多组分、多靶点的复杂网络分析,初步推测其治疗类风湿关节炎的作用机制可能是通过白介素-6、肿瘤坏死因子等靶点调节破骨细胞分化等通路发挥作用。同时,分析得出一条类风湿关节炎的通路,该通路可能与疾病本质有更为密切的联系,值得进一步探索。
【学位单位】：北京中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R259
【部分图文】：

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中医传承辅助平台（Ｖ２．５）是在中医传承辅助系统（１．０）的基础上逐渐完善形成??的。该软件通过应用人工智能、数据挖掘、网络科学等学科方法与技术，构建临床数??据库，实现对临床医案、疾病信息、方剂信息等数据的管理分析。见图２。该软件采??用的数据挖掘方法有关联规则和复杂系统熵聚类。??关联规则方法中最经典是Ａｐｒｉｏｒｉ算法，该算法是从数据库中找出满足最小支持度??２６??

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