益气祛风通络治疗糖尿病肾脏疾病的传承与机制研究

发布时间：2020-11-09 11:42

　　 糖尿病肾脏疾病(diabetic kidney disease,DKD)是指由糖尿病所致的慢性肾脏疾病,是糖尿病常见的慢性并发症,是终末期肾病的重要病因。糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)是既往对糖尿病肾脏疾病的称谓,2007年美国肾脏病基金会(national kidney foundation,NKF)制定了肾脏病生存质量指导指南(kidney disease outcomes quality initiative,KDOQI),该指南建议用DKD取代DN作为临床诊断。中医药治疗DKD有优势,近年来使用“风药”治疗DKD逐渐受到重视。赵进喜教授在吕仁和教授“微型癥瘕”学说基础上,提出DKD“肾络伏风”病机学说,使用益气祛风通络治疗DKD取得良好的临床疗效。DKD“肾络伏风”病机学说究竟如何指导临床实际应用?益气祛风通络治疗DKD究竟通过何种机制取效?我们对临床医案进行了数据挖掘,并通过动物实验探讨其可能的作用机制,为益气祛风通络治疗DKD的推广提供数据支持与科学依据。目的1、通过对临床医案进行数据挖掘,梳理赵进喜教授对其师吕仁和教授治疗DKD经验的继承与发展,说明DKD“肾络伏风”病机学说的传承脉络,揭示“肾络伏风”病机假说以及“从风论治”思路指导DKD临床诊治的具体特点。2、通过动物实验,基于AMPK/mTOR信号通路介导的足细胞自噬,探讨益气祛风通络治疗DKD的作用机制。方法1、采用描述性统计、支持向量机等定量研究的方法,结合定性研究的思路,对吕仁和教授、赵进喜教授的临床医案进行数据挖掘,总结吕仁和、赵进喜诊治DKD的学术思想和经验传承特点,以两位医家治疗单纯糖尿病无DKD并发症的医案作对比,揭示益气祛风通络在DKD疾病治疗中的重要地位。2、通过免疫组化、蛋白质印迹法、荧光PCR定量等技术方法,研究益气祛风通络方对足细胞自噬正调节因子AMPK、负调节因子mTOR,以及AMPK/mTOR信号通路下游信号分子ATG1,足细胞裂孔膜蛋白Nephrin、Podocin、Desmin在DKD大鼠肾脏组织中表达的影响,从而探讨益气祛风通络治疗DKD可能的作用机制。结果1、(1)纳入875例医案,其中DKD医案中气虚证出现频率最高(46.68%),其次是血瘀证(44.63%),风邪证候出现频率较低(2.21%)。(2)全部医案所有药物,以不同疾病和证候为分类属性进行分析,SMO分析的分类准确度高于ZeroR分析;以“DKD”为分类属性的SMO分类准确度为84.86%,以“气虚”为分类属性的SMO分类准确度为76.31%,以“血瘀”为分类属性的SMO分类准确度为72.71%,以疾病为分类属性的SMO分类准确度高于以证候为分类属性的SMO分类准确度。(3)吕仁和、赵进喜医案分别进行分析,以“DKD”为分类属性进行的SMO分析中,益气药、活血药、祛风药所占权重皆较高。(4)对赵进喜治疗DKD医案进行分析,以益气祛风通络的核心药物黄芪、鬼箭羽、穿山龙、牛蒡子分别为分类属性进行的SMO分析中,DKD的疾病诊断所占权重基本都高于各个症状、舌象、脉象所占的权重。2、(1)24h尿蛋白:药物干预的各组在实验过程中的24h尿蛋白定量升高值,从高到低依次是模型组、西药组、中药+雷帕霉素组、雷帕霉素组、假手术组、中药组、正常组(P=0.000),差异有统计学意义。(2)血糖:造模成功后,除中药组血糖不断下降,其余三组皆维持在高水平上,干预前后的血糖差值,中药组分别与模型组(P=0.001)、西药组(P=0.000)、雷帕霉素组(P=0.006)相比,都有统计学意义。(3)肾功能:Scr水平从低到高依次是假手术组、中药组、雷帕霉素组、模型组、西药组、中药+雷帕霉素组(P=0.009),BUN水平从低到高依次是假手术组、中药组、西药组、模型组、雷帕霉素组、中药+雷帕霉素组(P=0.000)。(4)血脂:中药组的TG(P=0.001)、CHO(P=0.000)、LDLC(P=0.000)都显著低于模型组、西药组、雷帕霉素组。(5)肝功能:ALT从高到低依次是模型组、雷帕霉素组、西药组、中药+雷帕霉素组、中药组、正常组、假手术组(P=0.000),AST从高到低依次是模型组、西药组、雷帕霉素组、中药+雷帕霉素组、中药组、正常组、假手术组(P=0.000)。(6)免疫组化:与模型组相比,中药组大鼠肾组织中AMPK(P=0.973)、ATG1(P=0.037)、Nephrin(P=0.666)、Podocin(P=0.465)表达增加,Desmin(P=0.000)表达减少。(7)Western Blot:与模型组相比,中药组大鼠肾组织中Nephrin(P=0.018)、Podocin(P=0.342)表达增加,mTOR(P=0.742)、Desmin(P=0.086)表达减少。(8)荧光PCR定量:与模型组相比,中药组大鼠肾组织中Nephrin mRNA(P=0.000)、Podocin mRNA(P=0.000)表达增加,mTOR mRNA(P=0.019)、Desmin mRNA(P=0.000)表达减少。结论1、吕仁和教授、赵进喜教授治疗DKD,强调疾病、证候、症状、尤其重视疾病的基本病机。DKD的基本病机是气虚血瘀、肾络伏风,基本治法是益气活血、祛风通络,核心药物组成是黄芪、鬼箭羽、穿山龙、牛蒡子。DKD“肾络伏风”病机学说指导临床实践有其重要的应用价值。2、益气祛风通络方能够降低DKD大鼠的24h尿蛋白,调节血糖与血脂,保护其肾功能、肝功能。具体机制可能是增加DKD大鼠肾脏组织中AMPK、ATG1、Nephrin、Podocin表达,降低Desmin表达,可能促进肾脏足细胞自噬,从而发挥肾脏保护的作用。鉴于中药多靶点作用的特点,益气祛风通络治疗DKD的作用机制还有待进一步深入研究。
【学位单位】：北京中医药大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R285.5
【部分图文】：

支持向量机(support vector machine,SVM)最早由Cortes和Vapnik于1995年提出[36],是一种分类算法。通过构建一个距离两类样本点最远的超平面,来实现对多维空间数据点的分割[37],见图1。这种算法的优势是可以解决小样本、非线性分类及高维模式识别,属于有监督的学习方法,以其为基础的衍生算法被广泛应用于中医药研究的各领域中[38-40]。①中医证候诊断方面,许明东等[41,42]采用SVM算法分析症状、舌象、脉象等四诊资料与高血压病证型之间的关系,建立高血压病中医证候诊断模型,总体准确率达90.0%;并将血脂、血尿酸、空腹血糖等指标同症状、舌脉同时录入,以证型作为输出,发现总体准确率为90.8%,说明血脂、血尿酸、空腹血糖等生物学指标与高血压中医证候具有相关性。②中药—病证关系方面,金滋力等[43]使用SVM分析药物配伍,发现方剂—疾病与方剂—证候两个数据集在线性SVM模型下的功效预测准确率均可达90%左右,为中药—病证预测模型的建立奠定基础,为组合用药提供理论指导。姚仲敏等[44]使用SVM理论结合回归分析对医疗数据进行挖掘,建立核心处方和病情之间的关联,为中医传承系统研究提供设计思路。③名医经验传承方面,孙鹏、贾冬梅[45,46]使用SVM对聂莉芳教授治疗慢性肾功能衰竭、慢性肾小球肾炎医案中的证候与症状等数据进行挖掘,发现聂莉芳教授治疗慢性肾功能衰竭、慢性肾小球肾炎的辨证规律。王阶等[47]使用SVM对陈可冀、任继学、李培生、颜德馨、赵冠英、沈宝藩、张学文治疗冠心病医案115例进行了证候要素诊断的相关数据挖掘,揭示名医治疗冠心病的辨证规律。肖永华[48]将SVM方法用于吕仁和教授治疗糖尿病典型医案处方的学习,为SVM方法在中医临床医案分类中的实际应用提供具体应用模式,并为今后的相关研究中提供了注意的重点和方向。

有研究证实缺失足细胞mTORC1基因的小鼠,可诱导蛋白尿和肾小球硬化,同时缺失足细胞mTORC1和mTORC2加重其肾小球病变,揭示两种mTOR复合物对于足细胞稳态很重要;相反增加mTOR活性,伴随人类DKD早期表现为肾小球肥大及高滤过[31]。AMPK主要通过两种机制激活自噬:一是抑制mTORCl活性,二是直接控制自噬体结构的始动子ULKl磷酸化[32]。有证据表明,在1型和2型糖尿病动物模型的肾小球和肾小管中,AMPK磷酸化及其活性受到抑制[33,34]。

在依托文献调研、定性访谈、信息平台、定量分析(支持向量机)基础上,系统总结吕仁和、赵进喜教授诊疗DKD学术思想和经验传承特点,从中发现DKD的基本病机认识与核心药物组成。3 结果
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本文编号：2876374