地西泮及其代谢物在人体内的药物动力学研究

发布时间：2017-07-20 20:09

  本文关键词：地西泮及其代谢物在人体内的药物动力学研究

  更多相关文章： 地西泮 代谢物 药物动力学 HPLC-MS-MS 服药时间

【摘要】：目的:1.建立人血液、尿液、唾液中地西泮(DZ)及其代谢物的固相萃取(SPE)和高效液相色谱串联质谱(HPLC-MS-MS)检出方法;2.研究DZ及其代谢物(I、II相)在人体内的药动学规律,建立DZ的药物动力学模型、方程和参数;探讨血液、尿液以及唾液中DZ的检出时限。3.研究DZ及其代谢物与用药时间之间的关系,建立DZ用药时间的推断方法。方法:1.受试者:中国太原地区志愿者28名,男女各半,年龄22-26岁。所有参与者都无烟酒嗜好,无心、肝、肺、肾脏疾病史及其它慢性病,且在受试前半月内未接触任何药物。参与者均接受试验前教育,并签署知情同意书。2.标本采集:参与者禁食12小时后,于第二日清晨空腹口服含量为5mg的DZ(北京益民药业有限公司)。分别在服药前及服药后的1、2、4、8、12、24小时及2、3、6、12、15天采集肘静脉血各5毫升,唾液、尿液适量,-20℃冰箱保存待检。3.提取检测:生物样品中添加舒乐地西泮(内标)10ng后采用SPE法提取,HPLC-MS-MS法检测,MRM记录方式,保留时间以及定性离子对定性,内标法结合工作曲线法进一步定量。4.数据处理方法:Win Nonlin药代动力学软件;SPSS13.0统计软件,采用t检验和方差分析。结果:1.样品检测:HPLC-MS-MS可同时定量测定DZ、去甲西泮(DMDZ)、去甲羟基地西泮(OZ)、去甲羟基西泮葡萄糖醛酸苷(OG)和羟基西泮葡萄糖醛酸苷(TG)。DZ及其Ⅰ相代谢物DMDZ的最低检测限为0.01ng/m L,线性范围为0.1-100ng/m L;Ⅰ相代谢物OZ最低限测线为0.02ng/m L,线性范围为0.5-100ng/m L;Ⅱ相代谢产物最低检测限为0.5ng/m L,线性范围在0.5-100ng/m L。相关系数r值均大于0.99,RSD小于20%,回收率达84.9%-106%。2.药物动力学:口服5mg DZ后,人血中DZ的代谢物检出均晚于原体,其检出时限分别为小于1h~大于15d。DZ和DMDZ的检测时限长达半个月以上,明显长于OZ、OG和TG;尿液中可以检测到DZ、DMDZ、OG和TG(未检出OZ),其检测时限大致相同,均大于15d。唾液中仅检测到DZ和Ⅰ相代谢物DMDZ,二者检测时限一致,均为6d~大于15d,个体差异明显。DZ原体在血液中药物动力学的过程符合一级吸收二室开放模型,各个时相的半衰期(吸收相、分布相和消除相)分别为0.3±0.4h、9.9±13.6h、和37.2±23.4h;其代谢物DMDZ在血、尿以及唾液中的药物动力学过程均符合一级吸收一室模型,吸收相半衰期、消除相半衰期分别为38.4±26.9h和239.1±289.4h。OG和TG在尿液中药物动力学过程符合一级吸收一室模型,吸收相半衰期和消除相半衰期分别为35.3±32.5h、234.0±265.1h和3.9±5.2h、7029.4±32137.7h。代谢物OZ在所有时相的浓度相对较低,其均数无明显的药时规律。结果发现DZ及其代谢物药物动力学规律具有明显个体差异性,这可能与参与其体内过程的细胞色素P4502C19(CYP2C19)基因型有关系。3.服药时间的推断:应用原药与代谢物浓度比值与服药时间拟合,建立推算DZ服药时间的回归方程,尤其是应用血液中DZ/DMDZ按性别分组与服药时间拟合曲线,不仅相关系数好,而且多数推算值与实际服药时间的误差小于20%。结论:1.本试验构建了同步提取和测定人血液、尿液、唾液内DZ及其代谢物的SPE-HPLC-MS-MS检测方法,LOQ、线性范围、回收率均达药物动力学研究要求,可服务于DZ及其代谢物的法医毒物动力学探讨和DZ中毒案件的法医学鉴定工作。2.本试验建立了DZ及其代谢物的代谢动力学研究模型,首次研究了DZ及I、II相代谢物在中国人血、唾液和尿液中的药物动力学,药物原体可用一级吸收二室开放模型描述,DMDZ可用一级吸收一室模型描述,可为DZ的临床药物监测、DZ中毒诊断或者DZ相关法医学鉴定提供依据。3.本试验初步建立了DZ服药时间的推断方法,根据DZ及其代谢物的比值可大致推断服药时间,为DZ(中)毒死案件法医鉴定中服药时间推测提供实验依据。
【关键词】：地西泮 代谢物 药物动力学 HPLC-MS-MS 服药时间
【学位授予单位】：山西医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：D919
【目录】：

• 摘要6-9
• Abstract9-12
• 前言12-15
• 第一部分 生物检材内DZ及其代谢物的HPLC-MS-MS检测15-28
• 1 材料和方法15-18
• 1.1 仪器15
• 1.2 试剂15
• 1.3 色谱条件15-17
• 1.4 配备标准溶液和内标溶液17
• 1.5 样品制备17
• 1.6 固相萃取方法17-18
• 2 结果18-28
• 2.1.标准品检测结果18-19
• 2.2 检材提取检测结果19-24
• 2.3 工作曲线24-25
• 2.4 提取回收率和精密度25-28
• 第二部分 地西泮及其代谢物在人体内代谢动力学研究28-63
• 1 材料和方法28-29
• 1.1 仪器28
• 1.2 试剂28
• 1.3 色谱条件28
• 1.4 药物动力学模型28-29
• 1.6 样品的处理和检测29
• 1.7 数据处理29
• 2 结果29-63
• 2.1 症状29
• 2.2 HPLC/MS/MS29-48
• 2.3 药物动力学48-63
• 第三部分 地西泮服药时间的推断研究63-99
• 1 材料和方法63-65
• 1.1 仪器63
• 1.2 试剂63-64
• 1.3 色谱条件64
• 1.4 受试者64
• 1.5 人体内模型64
• 1.6 样品的处理和检测64
• 1.7 数据处理64
• 1.8 服药时间推断64-65
• 2 结果65-99
• 2.1 DZ与代谢物的浓度比-时间数据65
• 2.2 服药时间推断65-97
• 2.3 服药时间推断准确度97-99
• 讨论99-103
• 1 HPLC-MS-MS检测99-100
• 2 药物动力学100-102
• 2.1 检出时限100-101
• 2.2 药物动力学101-102
• 3 服药时间的推断102-103
• 结论103-104
• 参考文献104-107
• 综述107-112
• 参考文献110-112
• 致谢112-113
• 在学期间承担/参与的科研课题与研究成果113-114
• 个人简历114

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前6条

1 秦旭平,张晓一,周宏灏;地西泮在两组基因型之间的代谢差异[J];长治医学院学报;1999年03期

2 赖江华,胡炳蔚;酒精在人体内的代谢动力学研究[J];中国法医学杂志;1996年01期

3 卓晓聪;谢瑜;褚建新;;五氟丙酰衍生化-气相色谱/质谱联用法分析尿液中7-氨基硝西泮[J];法医学杂志;2007年03期

4 陈国强;苯二氮卓类药的药理作用及临床应用（综述）[J];广州医药;1995年03期

5 周炯亮;生物标记物在生化毒理学中的应用[J];卫生毒理学杂志;1994年04期

6 杨强;田慧敏;张一贵;高慧琴;张文军;史桂玲;;安定的药物代谢动力学研究[J];中国药物依赖性通报;1993年02期

中国硕士学位论文全文数据库 前1条

1 赵晖;乙醇生物标志性代谢物的检测及动力学研究[D];复旦大学;2010年

，

本文编号：569762