复方柴归方抗抑郁有效组分制备工艺及质量标准研究

发布时间：2017-07-08 21:04

  本文关键词：复方柴归方抗抑郁有效组分制备工艺及质量标准研究

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【摘要】：选题依据：抑郁症是10种重大疾病之一的一种常见精神疾病。精神疾病的发病率随着社会的发展也在上升。由于经济负担和工作压力的加大,抑郁症的发病率随着周围环境的干扰呈逐年上升趋势。抑郁症对人们的生活造成的危害引起了医药卫生界的高度重视。“重大新药专项”是一项由中国科技部主持的大型科技计划,主要是为了突破国内现有科技水平,满足人民群众基本的用药需求,督促医药产业的快速安全发展。我们通过借鉴国内外主要科技手段解决药物创制中关键的技术和方法,解决国内药品所存在的安全性以及质量可靠性等问题。药物研发所获得产品的自主知识产权使得企业在市场中占有更大的份额,进而提高企业竞争力。“重大新药创制”专项项目“创新药物研究开发”是针对严重危害人民健康的10类(种)重大疾病,通过自主研发,获得一批拥有自主产权,市场占有量大,安全性高,治疗效果好,经济实惠的创新品种。研发抗抑郁创新药物属于重大专项支持范围。本课题组针对西药治疗抑郁症中存在的副作用大的问题,在科技部国合重大项目及3个国家基金资助下,从经典名方逍遥散及其类方中筛选并确定了逍遥散是最佳抗抑郁复方,通过对逍遥散最佳抗抑郁药效组分进行筛选,明确了逍遥散中低极性组分抗抑郁活性最强。通过化学研究和药效验证,化裁了逍遥散中的白芍和茯苓两味药材,得到了复方柴归方(由柴胡、当归、白术、生姜、薄荷、炙甘草组成)抗抑郁处方。本研究从化学角度进一步论证了复方柴归方处方的合理性；从工艺可行性角度确定了复方柴归方抗抑郁有效组分的制备工艺；最后对有效组分进行有效的质量控制。目的：1.为了最大限度的提取复方柴归方中抗抑郁有效组分,减少患者的服用剂量,提高疗效,并且应用于生产研究中,本实验在复方柴归方确切的抗抑郁药效基础上,论证处方的合理性,确定有效组分的制备工艺。2.本研究通过建立复方柴归方抗抑郁有效组分的指纹图谱,指认出主要化学物质的药材来源,同时建立药效指标成分的含量测定方法,对复方柴归方抗抑郁有效组分的质量进行控制。3.建立复方柴归方抗抑郁有效组分的质量控制标准,为制剂研究提供质量稳定可控的中间产品给予保证。方法：1.通过分析逍遥散全方有效组分的1HNMR指纹图谱和抗抑郁的相关性,明确逍遥散全方中与抗抑郁药效密切相关的物质；基于逍遥散全方1HNMR指纹图谱谱效关系的研究结果对复方柴归方处方进行研究,从化学角度说明处方的合理性；2.以出膏率、阿魏酸和白术内酯III的含量为指标,优选复方柴归方的工艺路线；3.采用正交实验对制备工艺中的各项参数进行优化,全面考察了乙醇的用量、浸泡时间、煎煮时间、煎煮次数对出膏率、阿魏酸和白术内酯Ⅲ含量的影响；考察了乙酸乙酯用量、萃取次数、搅拌时间对出膏率、阿魏酸和白术内酯Ⅲ含量的影响,明确了最优工艺参数；4.建立有效组分的HPLC指纹图谱,结合复方柴归方单味药材中主要化学成分的对照品对有效组分HPLC指纹图谱中的主要色谱峰进行定性识别,建立药效活性成分阿魏酸和白术内酯Ⅲ的含量测定方法；5.依据国家药典委员会编写的《中国药典》中药质量标准起草说明编写细则中的相关项目要求,对提取物从性状、鉴别、检查、含量测定等方面的进行相应的质量控制。结果：1.明确了复方柴归方中发挥抗抑郁药效的化学物质主要来源于柴胡、当归和白术,选取了阿魏酸和白术内酯Ⅲ作为抗抑郁有效组分质量控制的指标；从化学角度论证了复方柴归方处方(柴胡30g,当归30g,白术30g,甘草20g,生姜10g,薄荷10g)的合理性；2.确定了抗抑郁有效组分的制备工艺：复方柴归方处方量药材加8倍量的75%7,醇,浸泡30分钟,提取1.5小时,提取2次；提取液浓缩至定量,1倍量的乙酸乙酯萃取2次,每次搅拌1小时。3.指认出复方柴归方抗抑郁有效组分HPLC指纹图谱中的8个峰,计算不同批次样本的HPLC指纹图谱与对照图谱之间的相似度,相似度均达到0.8以上。4.在复方柴归方抗抑郁有效组分质量控制方面,建立了生姜和薄荷的TLC鉴别,建立了阿魏酸和白术内酯Ⅲ的含量测定方法,为制剂研究奠定了基础。结论：1.化学角度论证了处方的合理性,获得了最佳工艺,为工业生产提供可靠的工艺参数。2.建立了复方柴归方抗抑郁有效组分的质量标准。含量测定体现了对复方柴归方有效性的控制,指纹图谱体现了对产品一致性的控制,这为复方柴归方抗抑郁新药制剂的研究开发奠定了基础。
【关键词】：复方柴归方 ~1NMR指纹图谱 谱系相关 工艺研究 质量标准研究
【学位授予单位】：山西大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R283.6
【目录】：

• 中文摘要10-12
• ABSTRACT12-15
• 第一章 引言15-19
• 1.1 立题背景和意义15-16
• 1.2 本课题研究内容、技术流程图及创新点16-19
• 1.2.1 本课题研究内容和技术流程图16-17
• 1.2.2 本课题的主要创新点17-19
• 第二章 文献综述19-32
• 2.1 中药新药注册管理法规与技术要求19-21
• 2.2 中药复方新药研发的思路和方法21-25
• 2.2.1 中药复方新药的处方研究21-22
• 2.2.2 中药复方新药的工艺研究22-24
• 2.2.3 中药复方新药的质量控制研究24-25
• 2.3 复方柴归方抗抑郁作用和化学成分研究25-29
• 2.3.1 复方柴归方抗抑郁研究进展25-26
• 2.3.2 复方柴归方各单味药材抗抑郁作用和质量控制研究26-29
• 2.4 中药谱效关系研究进展与应用29-30
• 2.5 复方柴归方抗抑郁新药药学研究思路和方法30-32
• 2.5.1 复方柴归方抗抑郁新药处方验证和工艺研究30-31
• 2.5.2 复方柴归方抗抑郁新药质量研究31-32
• 第三章 复方柴归方中原药材质量检查32-35
• 3.1 引言32
• 3.2 材料和仪器32
• 3.3 实验方法和结果32-34
• 3.4 结论和讨论34-35
• 第四章 基于~1HNMR指纹图谱的复方柴归方处方验证35-45
• 4.1 引言35
• 4.2 材料和仪器35
• 4.3 逍遥散全方~1HNMR指纹图谱和抗抑郁谱效关系研究35-42
• 4.3.1 实验方法35-36
• 4.3.2 抗抑郁药效学评价36-37
• 4.3.3 逍遥散~1HNMR指纹图谱特征峰选择与定量37-39
• 4.3.4 逍遥散抗抑郁有效组分的~1HNMR指纹图谱谱效关系分析39-42
• 4.3.5 谱效关系结果分析与讨论42
• 4.4 基于~1HNMR指纹图谱的复方柴归方抗抑郁处方验证42-44
• 4.4.1 实验结果42-43
• 4.4.2 结果分析与讨论43-44
• 4.5 结论44-45
• 第五章 复方柴归方抗抑郁有效组分制备工艺路线研究45-50
• 5.1 引言45
• 5.2 材料和仪器45
• 5.3 复方柴归方溶剂提取法工艺路线筛选45-48
• 5.3.1 指标物质测定方法的建立45-46
• 5.3.2 原药材前处理方式的考察46-47
• 5.3.3 提取路线的考察47
• 5.3.4 纯化路线的考察47-48
• 5.3.5 干燥路线的考察48
• 5.4 结论与讨论48-50
• 第六章 复方柴归方抗抑郁有效组分制备工艺参数优化50-54
• 6.1 引言50
• 6.2 材料和仪器50
• 6.3 提取工艺参数优化50-51
• 6.4 纯化工艺参数优化51-52
• 6.5 结论与讨论52-54
• 第七章 复方柴归方抗抑郁有效组分质量标准研究54-78
• 7.1 处方54
• 7.2 制法54
• 7.3 性状54
• 7.4 鉴别54-56
• 7.4.1 生姜的鉴别54-55
• 7.4.2 薄荷的鉴别55-56
• 7.6 指纹图谱56-68
• 7.6.1 材料和仪器56
• 7.6.2 色谱条件的选择56-61
• 7.6.3 供试品溶液制备方法的考察61-65
• 7.6.4 指纹图谱方法学考察65
• 7.6.5 样品测定结果65-68
• 7.7 复方柴归方抗抑郁有效组分中阿魏酸含量测定方法的建立68-72
• 7.7.1 阿魏酸含量测定色谱条件68
• 7.7.2 供试品溶液制备方法的考察68-69
• 7.7.3 阿魏酸含量测定的方法学考察69-72
• 7.7.4 样品测定结果72
• 7.8 复方柴归方抗抑郁有效组分中白术内酯Ⅲ含量测定方法的建立72-78
• 7.8.1 HPLC色谱条件的考察72-73
• 7.8.2 供试品溶液制备方法的考察73-74
• 7.8.3 白术内酯Ⅲ含量测定的方法学考察74-77
• 7.8.4 样品测定结果77-78
• 第八章 总结与展望78-80
• 8.1 研究工作总结78
• 8.2 展望78-79
• 8.3 学习心得79-80
• 参考文献80-91
• 攻读学位期间取得的研究成果91-92
• 致谢92-93
• 个人简况及联系方式93-94
• 承诺书94-95

【参考文献】

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本文编号：536246