有氧与抗阻运动改善CUMS大鼠抑郁症状的代谢组学机制研究

发布时间：2020-04-21 03:30

【摘要】：目的:本研究采用核磁代谢组学分析建立慢性不可预测轻度应激(chronic unpredictable mild stress,CUMS)大鼠尿液代谢指纹图谱并筛选代谢标志物,寻找不同运动干预下CUMS抑郁模型大鼠尿液的差异代谢物及其涉及的代谢通路,探索两种不同运动方式改善抑郁症状的作用机制。方法:慢性温和不可预知应激+孤养8周建立CUMS大鼠抑郁模型,空白对照组(C组)正常饲养。通过行为学指标(大鼠体质量、糖水偏爱率、旷场实验的穿越格数和直立次数)评定模型成败。造模4周后将抑郁大鼠随机分为CUMS组(D组)、有氧运动组(A组)和抗阻运动组(R组),每组8只,之后D组大鼠继续造模以维持抑郁状态,A组与R组大鼠边造模边运动,持续4周。训练结束后腹主动脉取血测定血浆五羟色胺(5-HT)、脑源性神经营养因子(BDNF)和皮质酮(CORT)水平;利用透射电镜观察海马CA1区线粒体超微结构;采用代谢组学技术对各组大鼠尿液进行NMR数据采集并结合多元统计方法,分析尿液代谢物的变化特征。结果:1)造模4周后,D组、A组与R组大鼠的行为学指标均显著低于C组(p0.01),表明造模成功。运动干预4周后,与D组相比,A组与R组大鼠的糖水偏爱率,直立次数与穿越格数均显著提高(p0.05,p0.01)。2)8周后,与D组相比,A组与R组大鼠血浆中5-HT与BDNF水平均显著升高(p0.05,p0.01),CORT水平显著降低(p0.01)。3)与C组相比,D组大鼠可见线粒体肿胀明显,边界模糊不清,部分膜发生破裂,基质密度降低,线粒体嵴疏松溶解,出现“空泡样变”,而A组与R组可见线粒体形态大致正常,线粒体数量较多且边界清楚,基质均匀,线粒体嵴致密。4)代谢组学结果表明:与C组相比,D组大鼠尿液中乙酸、糖蛋白、谷氨酰胺、二甲胺、甲基胍、三甲胺、肌酸、丁二胺、氧化三甲胺、乙酰乙酸、苹果酸、葫芦巴碱和马尿酸这13种代谢物水平升高;丙酮、丙酮酸、α-酮戊二酸、柠檬酸、丙二酸、甘氨酸、肌酐、鸟嘌呤这8种代谢物水平降低(p0.05,p0.01);A组可以显著回调谷氨酰胺、丙酮、丙酮酸、肌酸和葫芦巴碱5个潜在生物标志物(p0.05,p0.01),R组可以显著回调谷氨酰胺、丙酮、α-酮戊二酸、柠檬酸、肌酸和氧化三甲胺6个潜在生物标志物(p0.05,p0.01)。5)代谢通路分析结果显示:A组有氧运动主要通过调节丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢,TCA循环,糖酵解或糖异生,丁酸代谢以及丙酮酸代谢这5条通路来改善抑郁大鼠尿液代谢特征,R组抗阻运动主要通过调节丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢,TCA循环这2条通路来改善抑郁大鼠尿液代谢特征。结论:(1)有氧与抗阻运动均可有效改善CUMS大鼠抑郁症状。(2)尿液中参与能量代谢和氨基酸代谢的几种生物标志物在有氧与抗阻运动干预中均显示出有益的变化。特别是,发现抗阻运动对TCA循环有明显影响。此外,还发现抗阻运动对肠道微生物代谢有一定的影响,而在有氧运动中未发现这种效果。(3)有氧与抗阻运动干预均可改善CUMS大鼠海马线粒体形态结构的变化。运动干预改善抑郁症大鼠尿液代谢组学特征尤其是与能量代谢相关的通路可能与其海马线粒体形态结构的改变有关。
【图文】：

海 马 神 经 发 生②。 运 动 能 够 增 加 应 激 诱 导 的 抑 郁 大 鼠 中 5- 羟ydroxytryptamine，5-HT），色氨酸羟化酶和 5-HT1A 受体表达，进而发挥③。运动对抑郁症神经免疫功能的影响激素水平的绝经期下降与发生抑郁障碍的易感性增加相关④。卵巢切X）可导致海马中 NLRP3 炎症小体激活，而运动能够抑制由卵巢切除引3 炎性小体激活，增加 OVX 大鼠外周循环中的雌激素水平⑤，从而改善由引起的抑郁行为。色氨酸降解的犬尿氨酸途径可由应激以及直接由炎性犬尿氨酸（Kynurenine，KYN）及其代谢物 3-羟基鸟嘌呤（3HK）和犬nurenic acid，KYNA）的水平与抑郁症密切相关，运动可激活 PGC- 1α1途径（如图 1.1），增加犬尿氨酸转氨酶的骨骼肌表达，从而增强了犬尿氨法穿过血脑屏障的代谢物的犬尿酸，降低血浆犬尿氨酸能够保护大脑免关的应激诱导的变化⑥。

图 1.2 运动阻止 CUS 抑郁模型大鼠中缝核线粒体的过度活化抑郁症是由许多因素的复杂相互作用导致的，包括单胺类物质、炎性细胞因子、氧化和亚硝化应激（其引起脂质过氧化和对 DNA 及蛋白质的损害），抗氧化剂如谷胱甘肽和谷胱甘肽过氧化物酶以及线粒体水平的改变。近年来，抑郁症中的线粒体功能障碍和氧化损伤成为这一领域的新兴研究方向。运动能够改善线粒体功能，运动的抗抑郁作用可能部分是由于线粒体功能障碍的逆转，但发挥作用的具体信号通路还有待进一步研究。后期可以将研究方向扩展到与线粒体有关的 Sirts 蛋白，以期对抑郁症发病机制及运动改善线粒体功能障碍防治抑郁症的作用及机制进行有益的补充。1.5 代谢组学在体育研究中的应用代谢组学(metabolomics/metabonomics)是一种相对较新的组学方法，遵循基因组学，转录组学和蛋白质组学，可提供有关人类疾病代谢紊乱的丰富信息①。由于大多数代谢物是由基因表达所产生的酶蛋白产生，，因此代谢组学可以证明基因型和表型
【学位授予单位】：山西大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：G804.2

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本文编号：2635309