有氧运动对AD模型中枢gamma振荡的影响及机制研究

发布时间：2020-07-21 08:00

【摘要】：目的:Gamma振荡可为神经元放电提供精确的时间模板,参与感知觉绑定、选择性注意及记忆巩固和提取。本研究在分析不同月龄阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)模型清醒探索时和睡眠时gamma网络特征的基础上,探讨长期有氧运动对其神经网络特征的影响及相关分子机制,为AD无创性早期诊断及有氧运动作为非药物方法改善AD认知功能提供实验依据。方法:以成年APP/PS1/tau转基因小鼠(AD模型)和C57BL/6J为研究对象,包括2月龄AD模型和C57BL/6J安静组,6月龄、9月龄和12月龄两种属动物随机分为AD运动组(AE),对照运动组(CE)和AD安静组(AS),对照安静组(CS),所有运动组在取材前进行12周规律有氧运动。运动方案5 d/w,60 min/d,前10 min运动负荷为12 m/min,后50 min为15 m/min,跑台坡度为0°。八臂迷宫实验和跳台回避实验检测各组认知能力;多通道在体记录技术记录前额叶和海马CA1区清醒和睡眠状态神经电信号,Matlab提取清醒状态theta时间段和睡眠状态的SWR时间段,多窗谱估计法进行时频分析和功率谱密度分析,平均向量长度评价theta-gamma相位幅值耦合强度;对神经元放电进行识别与分类,计算清醒时锥体细胞(pyramidal cell,PC)和中间神经元(interneuron,IN)的放电频率比值及睡眠时IN/PC,分析其神经网络兴奋抑制特点;Dot blot、Western blot及免疫荧光检测前额叶和海马oAβ、Aβ多聚体、pS262-tau、pS214-tau、Tau、GAD67、PV的表达。结果:(1)行为学及病理变化特征:6月龄、9月龄、12月龄AD模型均出现八臂迷宫和跳台回避实验认知缺陷(P0.05),有氧运动明显改善其行为学能力(6月龄、9月龄明显,P0.05);同时显著降低其6月龄、9月龄、12月龄前额叶和海马oAo含量及9月龄、12月龄Aβ斑沉积(P0.05);降低6月龄、9月龄tau蛋白及其磷酸化水平(P0.05),降低12月龄tau的磷酸化水平(P0.05)。(2)随着月龄增加,AD模型清醒和睡眠状态的gamma能量呈下降趋势。清醒状态9、12月龄前额叶theta时段的gamma振荡能量显著下降;运动显著增加9月龄gamma能量(P0.05),对12月龄无明显作用。清醒状态2月龄AD模型海马CA1区theta时段gamma振荡能量较对照组显著升高,6、9月龄显著下降,12月龄无显著改变,运动显著增加6、9、12月龄AD模型gamma能量(P0.05)。(3)睡眠状态2月龄AD模型海马CA1区SWR时段的低频gamma能量显著升高,6、9月龄显著下降,12月龄无显著改变,运动显著增加6、9月龄SWR时段低频gamma能量(P0.05)。(4)6、9月龄AD模型前额叶和海马CA1区theta-gamma耦合出现显著下降,12月龄无显著差异;运动显著增加6、9月龄两脑区的theta-gamma耦合及12月龄海马CA1区的theta-gamma耦合(P0.05)。(5)清醒状态2月龄AD模型海马CA1区PC/IN显著升高,6月龄、9月龄显著下降,12月龄与对照组无显著差异;运动显著增加6、9、12月龄AD模型PC/IN(P0.05)。清醒状态9月龄AD模型前额叶PC/IN显著升高,12月龄显著下降;运动显著降低9月龄PC/IN(P0.05),对12月龄无显著影响。(6)睡眠状态2、6、9月龄AD模型海马CA1区IN/PC显著下降,12月龄无显著差异,运动显著升高6、9月龄IN/PC(P0.05)。睡眠状态6、9月龄AD模型前额叶IN/PC显著下降,12月龄无显著差异,运动显著升高6、9月龄IN/PC(P0.05)。(7)6月龄AD模型前额叶和海马GAD67表达显著升高(P0.05),运动使其显著降低(P0.05)。6、9月龄AD模型前额叶PV神经元数量显著高于对照组,运动使其显著下降(P0.05)。各月龄AD模型海马PV神经元数量与对照组无显著差异,运动显著降低9月龄PV表达(P0.05)。结论:(1)2月龄APP/PS1/tau转基因小鼠海马CA1区出现theta时段gamma能量和SWR时段低频gamma能量升高及神经元兴奋性改变;随月龄增加前额叶和海马gamma活动异常下降,神经网络兴奋/抑制失衡加重。(2)有氧运动减轻APP/PS1/tau转基因小鼠病理性Aβ沉积及tau蛋白磷酸化,提高前额叶和海马CA1区theta时段gamma能量、theta-gamma耦合及SWR时段低频gamma能量和PV神经元功能改善,是其整体行为学改善的神经网络机制之一。
【学位授予单位】：北京体育大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：G804.2
【图文】：

统在高级认知过程中如工作记忆、抉择、物体辨认等伴动变化，主要包括细胞外动作电位以及局部场电位的变步和节律活动功能直接关系到神经系统的信息处理甚至研究神经系统的同步和节律对于进一步了解大脑认知功。络振荡是神经元群体间有节律的同步性电活动。可以在织上产生振荡活动，在单个神经元中，振荡可以表现为律性振荡，使突触后神经元节律性地激活。在神经系统的同步活动可以引起突触后电位宏观振荡，这种振荡可分辨率的细胞外放置的电极来监测如深部电极、硬膜下及头皮电极记录到[2]。

图 2.2 不同节律的神经网络振荡[30]Figure 2.2 Neural Network Oscillations系统与神经网络功能复杂性是由不同类型的神经元通过兴奋性突触、抑制性突神经网络功能的复杂性取决抑制性神经系统。抑制经元组成。兴奋抑制平衡和反馈控制是振荡的基本神经网络振荡中重要的结构基础。经元的多样性由两大类神经元组成，第一类是兴奋性的锥体神经神经元[31]。锥体神经元占皮层的 75%-80%，又称主/Ⅲ层和Ⅴ层，以谷氨酸为神经递质，使突触后膜去的作用。锥体细胞树突多棘突，轴突可投射到其他又称为投射神经元。中间神经元占皮层的 20%-25

gamma 振荡可易化记忆编码，theta 调控的慢速 gamma 振模式。-gamma PAC 和学习记忆的一个线索来自对长期突触增强n，LTP）诱导的研究[108]。几种不同的方法可以诱导 LTP，采用 5Hz 的的高频（100 Hz）串刺激 6-7 次，这种模式以 theta 振荡频率出现，即 theta 和高频 gamma 的相位幅ma 高频刺激串相对于 theta 节律相位发生改变，则可以使诱导出长时程抑制（long-term depression，LTD）[109]。可能正是利用 theta-高频 gamma 相位幅值耦合可以改变发生过程的，同样，经颅磁刺激实验采用 theta-高频 gamm认为是增加运动皮层诱发电位的最有效方案[108]。鉴于 CF的相关性以及学习和突触 LTP 和 LTD 之间的强相关性，合提供调节突触强度的一种机制。

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本文编号：2764134