AKAP150在有氧运动改善原发性高血压脑动脉功能中的作用及机制

发布时间：2020-08-07 02:42

【摘要】：目的:血管平滑肌L型钙通道(LTCC)是血管张力和血压调节的重要机制,而A激酶锚定蛋白AKAP150可将多种酶聚集于特定细胞区域,提高信号转导效率,在高血压血管离子通道重构中发挥着重要作用。有氧运动是原发性高血压的有效防治手段,但其作用机理远未明了。本研究以AKAP150为切入点,观察LTCC在有氧运动改善原发性高血压脑动脉功能中的作用,并探讨AKAP150/蛋白激酶Cα(PKCα)途径在运动调控高血压脑动脉平滑肌LTCC功能中的机制。方法:12周龄雄性正常血压(Wistar-Kyoto,WKY)及自发性高血压大鼠(Spontaneously hypertensive rat,SHR),随机分为正常血压安静组(WKY-SED),正常血压运动组(WKY-EX),高血压安静组(SHR-SED)和高血压运动组(SHR-EX);运动组进行中等强度跑台训练。12周后,采用股静动脉插管手术、离体微血管张力测定、膜片钳、TIRF钙成像、免疫荧光和免疫蛋白印迹技术,观察大鼠心血管反应,脑动脉张力,LTCC全细胞、单通道电流和钙星活动,以及AKAP150/PKCα信号途径变化。离体实验,脑动脉转染AKAP150 shRNA,血管紧张素II(Ang II)培养后,检测AKAP150、LTCCα_(1c)亚基表达以及脑动脉收缩特性。结果:(1)有氧运动可显著降低SHR-EX组大鼠体重、收缩压、舒张压、平均动脉压(P0.05)。(2)有氧运动后,SHR-EX组对Ang II、Bay K8644诱发的收缩压升高幅度,对nifedipine诱发的收缩压降低幅度均分别显著低于SHR-SED组(P0.05)。(3)有氧运动显著减弱LTCC通道在高血压脑动脉张力调节中的贡献(P0.05);抑制SHR脑动脉平滑肌LTCC全细胞电流密度的上调(P0.05)。(4)与SHR-SED相比,SHR-EX脑动脉平滑肌细胞LTCC单通道开放概率nP_o和持续性钙星活动nP_s均显著降低(P0.05)。(5)有氧运动显著抑制高血压引起的PKCα活性增强,表现为降低PKCα在高血压脑动脉收缩,血管平滑肌LTCC单通道、全细胞电流中的作用(P0.05)。(6)脑动脉血管平滑肌AKAP150蛋白表达在SHR-SED组显著上调(P0.05),SHR-EX组表达下调(P0.05)。(7)与SHR-SED相比,SHR-EX组脑动脉平滑肌细胞AKAP150膜上聚集和PKCα膜转运均显著下降(P0.05)。(8)与SHR-SED相比,SHR-EX组脑动脉平滑肌细胞AKAP150与PKCα,PKCα与LTCCα_(1c)亚基共定位比率均显著降低(P0.05)。(9)有氧运动显著降低SHR-EX组血浆血管紧张素原(AGT)和Ang II水平(P0.05);显著抑制Ang II在高血压脑动脉血管平滑肌LTCC单通道电流中的作用(P0.05)。(10)24 h Ang II培养大鼠离体脑动脉,AKAP150表达显著上调(P0.05);LTCC及PKCα在脑动脉张力调节中的作用均显著升高(P0.05)。(11)降低AKAP150表达可减弱LTCC通道和PKCα在脑动脉张力调节中的贡献(P0.05);降低AKAP150表达后再给予Ang II培养,LTCC和PKCα在脑动脉张力中的贡献无显著改变(P0.05)。结论:(1)有氧运动可有效降低自发性高血压大鼠血压,抑制高血压引起的脑动脉平滑肌LTCC通道功能上调,改善脑血管舒缩功能。(2)有氧运动可显著降低高血压脑动脉平滑肌AKAP150表达,抑制PKCα膜转运,减弱高血压引起的LTCC单通道开放概率和持续性钙星活动的上调,缓解SHR脑动脉张力的升高。(3)降低AKAP150表达,可减少Ang II刺激下LTCC和PKCα在脑动脉张力作用中的激活,缓解Ang II所致脑血管张力升高。
【学位授予单位】：北京体育大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：G804.2
【图文】：

图 1 血压的决定因素[4]P）由心输出量（CO）和循环系统血管阻力（SVR）决定，BP =变能够增加或减少血容量，导致心输出量的增加或减少，从而改的改变能够增大或减小外周血管阻力，从而引起血压的升高或降近年来诸多研究却也表明，血管反应性改变、血管平滑力在控制血压上起到重要作用[4,20]。大多数相关研究均通，引起血管张力调节异常和/或血管紊乱；在这些转基因激活钾（large-conductance Ca2+-activated K+channel，B除[21]，雌激素受体β敲除[22]，血管平滑肌ATP敏感性钾（Ahannel，KATP）通道敲除[23]，内皮一氧化氮合酶（endotheliaNOS）敲除[24]，G蛋白偶联受体GTP酶RGS2敲除[25]，环PKGI敲除[25]，PKGIα亮氨酸链突变[26]和肌球蛋白轻链[27]；所有这些转基因的小鼠模型，都出现血管功能紊乱血管功能紊乱引起高血压。但在这些转基因模型中，肾

CaM复合物，激活肌球蛋白轻链激酶（myosinlight chain kinase，MLCK），引起MLC磷酸化，肌动蛋白 肌凝蛋白相互作用，VSM收缩，如图2。兴奋过后，VSM的舒张依赖于[Ca2+]i下降，SR上钙泵对Ca2+的重摄取以及细胞膜上钙泵和Na+ Ca2+交换器加速胞内Ca2+排出是[Ca2+]i降低的原因。[Ca2+]i降低，Ca2+与CaM解离，磷酸化的MLC在MLC磷酸酶作用下去磷酸化[29-31]。去磷酸化的肌球蛋白头和细肌丝分离，细胞舒张。MLCK途径从Ca2+→CaM → MLCK → MLC，其调节过程的中心环节为MLCK，而Ca2+是触发VSM收缩的关键。然而

调节VSM[Ca2+]

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本文编号：2783348