环境响应性纳米载体的制备及对5-氟尿嘧啶的负载与释放

发布时间：2019-09-20 08:41

【摘要】：本论文采用自由基聚合的方法,以N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)为温度弱刺激响应性单体,N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)为亲水性单体,壳聚糖(chitosan, CS)和海藻酸钠(sodium alginate, SA)为天然高分子基体,合成了CS-g-PNIPAM、SA-g-PNIPAM、 CS-g-PVP、SA-g-PVP接枝聚合物,利用接枝聚合物在水溶液中电离出的正、负电荷之间的静电力,通过自组装得到了聚电解质纳米粒子(polyelectrolyte complex, PEC);另一方面,在改性后的SA(即SA-g-PNIPAM)的基础上,用金属离子或者∥-环糊精(∥-CD)诱导SA-g-PNIPAM温度弱刺激响应性聚合物,制备了环境响应性聚合物囊泡,并研究了其对水溶性抗癌药物5-氟尿嘧啶的负载和弱刺激响应性释放性能。环境响应性纳米粒子在药物控制领域可以有效解决传统化疗的瓶颈问题(如恶性肿瘤在治疗过程中对药物抗药性增强；药物为小分子药物,在注射后存在前期大量释放,在达到病灶前有效成分几乎消耗殆尽,不能达到预期治疗效果；癌症治疗时所用药物有无法区分正常细胞和恶性肿瘤细胞的缺陷,在杀死恶性肿瘤细胞的同时也对正常细胞也有所损害),因此本课题关于改性天然高分子应用于药物控制释放的研究具有很重要指导意义。本论文的工作中,我们以具有强氧化性的硝酸铈铵(CAN)与具有氧化-还原性的过硫酸钾／亚硫酸钠(KPS/SDS)为引发剂,将具有温度弱刺激响应性的NIPAM和具有亲水性的NVP利用自由基聚合反应分别接枝到CS(带阳离子的碱性多糖高分子)和SA(带阴离子的聚多糖)上,合成了具有温度弱刺激响应性的接枝聚合物CS-g-PNIPAM、 SA-g-PNIPAM和亲水改性的接枝聚合物CS-g-PVP和SA-g-PVP。将改性得到的CS基衍生物(CS-g-PNIPAM、CS-g-PVP)与SA基衍生物(SA-g-PNIPAM、SA-g-PVP)分别溶于水中,CS、SA在水溶液中电离而分别带正、负电荷,聚合物上的正、负电荷相互吸引而产生静电效应,并缠绕形成了具有多重弱刺激响应性的药物载体CS-g-PNIPAM/SA-g-PNIPAM (PEC1)、CS-g-PVP/SA-g-PVP (PEC2)、 CS-g-PNIPAM/SA-g-PVP(PEC3)。本研究发现：聚电解质纳米粒子PEC1、PEC2为规则的纳米级球形结构,粒径分布较窄；且PEC1、PEC3具有温度弱刺激响应性。载体负载药物性能及可控释放实验以亲水性抗癌药物5-氟尿嘧啶为载药对象进行研究,结果证明：纳米粒子可对pH、温度、离子强度等外界弱刺激作出响应,从而控制所负载5-氟尿嘧啶的释放,并可缓解5-氟尿嘧啶在释放前期的快速大量释放；交联剂戊二醛(GA)的使用可以提高纳米粒子对5-氟尿嘧啶的包覆作用,进而降低其释放量与释放速率；载药纳米粒子对所载药物的释放速率和释放量随着外界温度或者离子强度(Na+浓度)升高而增大；当外界pH不同时,释放速率与量有明显区别；在弱酸条件,即实验中当pH=5.2时,释放量与释放速率达到最大。通过基础理论研究,可以推测PEC1、PEC2在弱刺激响应性药物缓释体系拥有极其可观的利用前景。SA中的-COOH因在水溶液中可去质子化而变为带负电荷的-COO-,可与Ca2+在水溶液中通过静电吸引、交联作用制备聚合物囊泡Ca2+/SA-g-PNIPAM(PV1)。实验结果证明：PV1溶液的透光率在一定温度范围内随着温度的升高而降低,温度弱刺激响应性优良,具有规则的囊泡结构,在TEM下可清晰观察到其交联的囊泡膜。本论文研究了PV1对水溶性抗癌药物5-氟尿嘧啶的负载能力及对其的可控释放性能。聚合物囊泡PV1可明显降低5-氟尿嘧啶的释放速率与释放量,达到缓释药物的效果；载药囊泡负载的5-氟尿嘧啶的释放速率与释放量随着环境温度或离子强度(Na+浓度)升高而增大。说明PV1在弱刺激(如温度或离子强度)条件下可有效控制药物的释放,并在其相关领域拥有可观的价值与前景。∥-CD在水溶液中可利用主客体嵌套与SA-g-PNIPAM作用,制备聚合物囊泡β-CD/SA-g-PNIPAM(PV2)。实验结果表明：在一定温度范围内,聚合物囊泡PV2溶液的透光率随着温度的升高而减小,具有温度弱刺激响应性；囊泡结构规则,在TEM下可明显看出,囊泡膜随着∥-CD比例的升高而增厚；PV2分散性好,粒径为纳米级,且PDI=0.12。本论文研究了PV2对水溶性抗癌药物5-氟尿嘧啶的负载能力及控制释放性能。聚合物囊泡PV2可有效降低5-氟尿嘧啶的释放速率与释放量；载药囊泡5-FU-PV2对5-氟尿嘧啶的释放量随着环境温度、SA-g-PNIPAM比例的升高而增大,5-氟尿嘧啶的释放量在强酸性条件下最高。实验结果说明该聚合物囊泡PV2在弱刺激响应性药物控释领域具有潜在的使用前景和广阔的应用价值。
【学位授予单位】：鲁东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：TB383.1;TQ460.1

【参考文献】