化疗—热疗协同的近红外激光控释纳米载药体系的制备及其生物评价

发布时间：2020-03-18 11:40

【摘要】：纳米药物从进入体循环到靶部位药物释放所经历的各步骤间存在多重急待解决的矛盾和问题,包括:1)药物难以实现精确控制释放;2)药物未到靶点提前释放;3)到达靶点的纳米药物载体无法实现有效控制释放。药物输送技术的目标是提供一种更为安全、有效、方便的药物传递手段,以提高癌症治疗治疗效果。在过去的几十年里,许多从纳米级到微米级甚至更大粒径的药物传递系统都已被开发出来。这些药物传递系统具有不同的释放模式,如pH值、温度、酶解和氧化还原反应的控释等等,这些系统大多数是依赖于肿瘤微环境的被动的药物释放方式。由于癌症病人的个体差异性,这种不能调节释药速率的被动的释药方式可能并不总是适用于癌症治疗中,因为药物释放率具有不确定性。因此,能够对药物释放进行主动、持续调控,确定药物释放的位置、时间和剂量大小,将更有利于药物的输送,并提高癌症治疗的效率。光触发式药物释放是一种独特的药物释放方法,因为它可以从体外人为控制药物的释放,从而提高治疗效果,降低系统毒性。然而,高能量的紫外光(UV)或可见光照射的光控释系统组织渗透能力不强且不能避免细胞损伤,阻碍了它们在医疗领域的潜在应用。相比之下,近红外(NIR)光更适合于生物医学应用,因为它有更深的穿透组织能力且对活细胞的伤害较小。针对上述问题,我们设计了一种新型的近红外光控释的纳米载药体系,采用化疗和热疗联用的方案,以金纳米棒为内核,进行介孔二氧化硅的包埋,将阿霉素装载入二氧化硅介孔内。介孔二氧化硅表面通过酸醇缩合修饰一层带有2个C_(12)支链的近红外(near infrared,NIR)激光敏感的香豆素衍生物。利用香豆素衍生物上亲油碳链(C_(12))和C_(16)-HA分子中亲油碳链(C_(16))之间的非极性作用力使C_(16)-HA紧密吸附在纳米载体表面,C_(12)和C_(16)紧密结合形成的亲油膜把盐酸阿霉素限制在介孔内,而C_(16)-HA分子中亲水的透明质酸部分伸展在纳米载体外部,使纳米载体具有靶向于CD44受体过分表达的肿瘤细胞的功能。借助于金纳米棒材料独特的光学性能,当纳米药物载体通过受体相互作用进入过分表达CD44受体肿瘤细胞后,用近红外激光照射肿瘤组织部位,纳米载药体系会发生下面的连锁反应:(1)纳米载体进入肿瘤组织后,封堵盐酸阿霉素的亲油膜与细胞膜相接触,使得一部分油膜裂解导致盐酸阿霉素分子可以释放到肿瘤细胞。(2)在NIR激光激发下,双光子敏感的香豆素和介孔二氧化硅表面的酯键断裂,香豆素膜脱离介孔二氧化硅表面,由于药物载体失去了亲油层覆盖导致阿霉素盐酸盐分子可以通过扩散释放到肿瘤细胞。(3)肿瘤细胞的酸性环境使得介孔硅中的Si-O-转化成Si-OH(pKa=7),负电荷密度减少,介孔二氧化硅与带正电荷的阿霉素盐酸盐之间的作用力减弱,加速阿霉素的释放。(4)纳米材料内核的金纳米棒高效率的把近红外激光转化为热能,造成肿瘤细胞温度的升高,可以提高阿霉素在微环境的溶解度和加速其热运动,进一步增进阿霉素的释放。通过以上三种调节手段联合激发阿霉素的释放,进而通过小分子药物和光热疗法协同作用促进肿瘤细胞的凋亡。
【图文】：

图 1.1 GNPs 介导的轻度热刺激下可以远程调节细胞行为，例如，在癌症和正常细胞中的基因表达，其在癌症治疗、组织工程和再生医学方面的应用前景广阔[51]。1.4 纳米载药体系对癌症患者的主要治疗手段包括手术切除、放疗和化疗，而通常采用细胞毒性化疗药物[20]。然而，这些药物在治疗癌症的同时，，通常会伴随着心脏毒性、耳毒性、肾毒性、周围神经病变和骨髓抑制等毒副作用[21]。随着纳米技术的发展，纳米药物和纳米载体已经发展成为一种有效治疗恶性肿瘤的手段[22]。目前，市面上多种成熟的纳米药物以及纳米载体均通过肿瘤的高通透性和滞留效应（Enhanced Permeation and Retention effect，EPR），实现其在肿瘤部位的富集。然而，单独靠肿瘤 EPR 效应的被动靶向，大大削弱了纳米药物和纳米载体治疗肿瘤的效力，而且增加了药物的毒性。因此，具有特异靶向性和多种治疗手段协同作用的新型纳米载体亟待被开发。理想的纳米抗癌药物需要满足如下几点：①体内长循环；②肿瘤部位有效富集（靶向性）；③低毒，安全；④药物包载稳定；⑤

9图 1.2 纳米粒子进行细胞靶向输送的示意图。过程由三个连续步骤：(i)纳米粒子通过多价 受体配体相互作用绑定到目标细胞；(ii)细胞通过受体介导的内吞作用对纳米粒子进行摄取；(iii)细胞内药物释放[57]。1.4.1.1 基于透明质酸的靶向纳米载药体系透明质酸（HA）是一种高分子量的糖胺聚糖，它是细胞外基质的组成成分，对细胞生长、器官结构稳定和组织组织至关重要。组织中的透明质酸含量取决于
【学位授予单位】：湖北工业大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：TB383.1;TQ460.1

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本文编号：2588660