多功能刺激响应型智能纳米探针在肿瘤诊疗中的制备及应用

发布时间：2020-05-25 13:02

【摘要】：近年来随着纳米技术与生物医学领域的广泛交叉,纳米材料因其多功能、易制备及高稳定性而被日益广泛的应用于开发用于肿瘤治疗的新型复合探针。成像指导下用于恶性肿瘤协同治疗的多功能诊疗一体化纳米平台,在肿瘤的早期诊断和高效治疗方面表现出了巨大的应用潜力。本文利用肿瘤微环境与正常组织的差异性,设计制备了化疗与基因治疗、光热治疗或超声治疗相结合的,用于肿瘤早期诊断与治疗的刺激响应型纳米载药平台,主要研究结果如下:首先,设计了一种生物素响应的集荧光成像与化药、光热和基因协同治疗于一体的肿瘤靶向多功能纳米探针。利用靶向配体叶酸修饰核-壳型介孔二氧化硅包覆硫化银量子点,在其表面同步修饰脱硫生物素后装载抗癌药物阿霉素,利用脱硫生物素与亲和素相互作用将亲和素连接在介孔孔道上从而封堵孔道防止药物的前期泄露。再将脱硫生物素修饰的沉默生存素基因表达的反义寡聚核苷酸通过亲和素结合位点修饰于探针表面。当探针到达肿瘤部位并通过受体介导的内吞作用进入肿瘤细胞后,细胞内高表达的生物素竞争性地结合亲和素,特异性的在打开孔道释放药物分子的同时解离反义寡聚核苷酸为游离状态,再结合硫化银量子点近红外荧光成像特性指导光热治疗,在三者协同治疗下触发细胞凋亡抑制肿瘤生长。其次,构建了采用近红外光触发的可精确控制药物释放时间、剂量的集荧光、光声成像与化疗-光热协同治疗于一体的肿瘤靶向多功能纳米探针。该纳米探针由树枝状介孔二氧化硅内嵌硫化银量子点,利用温敏性基因工程多肽cys-P-RGD封堵阿霉素于孔道内而成。通过探针内硫化银量子点的近红外光热效应,可逆的改变孔道“守门人”基因工程多肽cys-P-RGD的结构进而实现精准控制探针内药物的释放行为。利用DNA编码技术设计的多肽具有酸触发的电荷反转性和靶向性可显著提高在血液中的循环时间促进其靶向富集于肿瘤。体外和体内抗肿瘤实验均表明化疗-热疗联合使用显著提高肿瘤的治疗效果。通过调节近红外激光的照射时间可以精确控制药物的释放量以实现少量多次局部释药,同时短时间多次激光照射的温和光热治疗在减少药物爆发式释放造成副作用的同时也避免了激光长时间照射引起的皮肤损伤,小鼠皮肤表现出更小的创伤面积及更快的愈合速度。因此该探针是一种极好的用于肿瘤精准治疗的新型药物递送平台,可以精确控制释放面积、时间,特别是剂量。此外,非侵入性的声动力治疗由于具有高穿透深度、低副作用的优点而得到了快速发展,但肿瘤部位的乏氧环境极大限制了其治疗效果。基于红细胞天然的酶系统,利用红细胞膜囊泡包裹硫化银量子点制备仿生纳米颗粒(QD@P)R。体内和体外实验结果显示,仿生纳米探针具有优异的生物相容性和血液长循环性,可富集于肿瘤部位。小鼠喂服抗肿瘤药物PEITC辅助治疗,显著增加肿瘤细胞内过氧化氢浓度后,在酶的催化下将内源性过氧化氢转化为氧,从而提高细胞内氧含量,有效地缓解了肿瘤组织乏氧状况。充分整合了天然系统和超声优势,为癌症的有效治疗开辟新思路。综上所述,本文基于硫化银量子点的多功能性及肿瘤组织特殊的微环境,研发了多种刺激响应型多功能纳米平台。充分利用肿瘤细胞内源性过量表达的分子用于治疗过程中的刺激源或原料来源,安全高效的用于肿瘤的早期诊断及治疗。目前的研究主要处在动物实验的初级阶段,为了实现进一步临床应用需要考虑探针的安全性、制备简易性及探针功能的合理配置。所以,未来在探针设计中选择优势互补的功能,开发简易制备方式,提高产量为临床的转化提供基础。相信随着纳米医学的技术不断发展,能够尽快实现基础研究向临床应用的转化,更好的用于恶性肿瘤的诊断与治疗。
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中科技大学博士学位论材料用于生物成像料用于生物医学的一个聚焦点就是利用其作为造影剂进行成像。相较于目前市面上应用的造影剂，将纳米材料作为与分辨率、优异的理化性质和易修饰性，可用于可视化机康组织和病变组织。常见的模式包括荧光成像、计算机断成像和正电子发射断层扫描等。

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TPAFN 的化学结构和 AIE 示意图（a）；后肢缺血小鼠肌肉注射含 AIE 标间变化的荧光成像（b）[15]。 Chemical structure of TPETPAFN and schematic illustration of the AIE in vivo fluorescence images of the ischemic hind limb-bearing moularly injected with AIE dot-labeled ADSC-containing(b)[15].像有以下几个优点。首先，CT 完全消除了感兴趣区域外结构图像于 CT 固有的高对比度分辨率，可以区分物理密度相差小于 1 %的最后，根据诊断任务的不同，由多个相邻或一个螺旋扫描组成的可以以轴向、冠状面或矢状面图像呈现。因为骨骼相较于软组织大，，所以成像过程中可以很好的将二者区别开来。为了提高软组加目的位点与正常组织的差异性，造影剂应运而生。造影剂主要一类是以高电子密度为特征的碘、钡等元素的小分子造影剂，目查的包括碘海醇、泛影葡胺、“钡餐”等，通常用于观察胃肠道、
【学位授予单位】：华中科技大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R73-3;TB383

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