非晶碳酸钙基纳米生物材料的设计、合成与应用研究

发布时间：2020-07-21 09:31

【摘要】：钙基生物材料由于具备优异的生物兼容性,生物活性以及生物可降解性,已被广泛应用于生物成像以及生物治疗等多种生物医学领域。碳酸钙,作为一种自然界中普遍存在的钙基生物材料,不仅具备钙基材料普遍拥有的优异性质,还具有易被酸分解产生气体的特殊性质,因而在发展酸碱度响应性医药载体以及超声成像等方面受到广泛关注。与传统的微米级结晶型碳酸钙相比,非晶碳酸钙纳米材料由于尺度更小以及更易被加工改造,在纳米生物材料领域具有更大的应用潜力。然而,传统方法合成制备出的非晶碳酸钙分散性和粒径均一性等品质较低,而且非晶碳酸钙纳米材料自身稳定性较差,这些因素大大限制了非晶碳酸钙纳米材料的生物应用。如何有效解决甚至利用非晶碳酸钙的不稳定性,是进一步发展其生物应用的关键。本论文将着重介绍基于非晶碳酸钙纳米颗粒设计合成的功能复合性纳米生物材料以及它们的生物应用。围绕具有高度单分散性和粒径均一性的非晶碳酸钙药物载体,我们通过二氧化硅的包覆控制其稳定性,并进一步通过不同的合成处理和功能化修饰,得到具有不同性质和功能的纳米生物材料。随后,我们探索这些纳米材料在药物传递、控释以及化学、光热、光动力学治疗等生物治疗上的应用。主要研究内容和取得的成果如下:1、实现简易的“一步酸化处理”方法构建一系列的无机型纳米药物载体,即二氧化硅包覆钙-阿霉素复合纳米材料。基于在生理环境中二氧化硅框架结构具备的可降解性,我们研究了这些二氧化硅包覆钙-阿霉素复合纳米材料的可调控降解性能以及控制包载药物释放性能。经过不同的酸化处理,我们制备出内部具有不同含钙量和钙分布的纳米载体。不加酸处理得到的载体留有最多的钙,并且钙紧密分布在二氧化硅壳层内;加少量酸处理得到的载体含钙量有所减少,并且钙分布在二氧化硅壳层附近;加过量酸处理得到的载体只有一部分钙集中保留在内核处。我们进一步研究了处于生理环境中时,纳米材料在钙盐辅助下产生的外层二氧化硅的降解差异性以及内部药物的不同释放行为。最后,我们探索了这一系列纳米药物载体对普通人宫颈癌细胞以及耐药性人乳腺癌细胞的杀伤效果。2、实现对非晶碳酸钙结构的特别设计,发展出具有高粒径均一性和单分散性的吲哚菁绿-二氧化硅包覆非晶碳酸钙-阿霉素复合纳米球。这些复合纳米球被用来同时载负传递吲哚菁绿和阿霉素分子,进而将光热、光动力学试剂与化学治疗药物相联合。我们对这种材料进行形貌特征、药物控释性能、光热性能以及光动力学性能的表征与测试,并观察研究它们的光热作用、光动力学作用以及药物化学作用相结合的联合作用性能,进而检验这些材料在药物耐受性人乳腺癌细胞治疗上的效果。3、利用气相扩散法合成的非晶碳酸钙作为硬模板,我们合成出中空纳米二氧化硅以及二氧化钛材料。非晶碳酸钙纳米颗粒具有制备方法简单易于大量合成的优点,并能实现产物颗粒的高度可控,得到高均一性和分散性的纳米颗粒,因而保证了模板品质的同时也降低了合成成本;同时,基于非晶碳酸钙不稳定易被溶解的特性,我们在后期去除非晶碳酸钙模板时,采用常温加水或者加稀酸的方法,避免了高温、强酸或强碱等苛刻条件的使用。我们围绕非晶碳酸钙硬模板法制备中空纳米二氧化硅/二氧化钛材料,对合成过程中多项条件进行了摸索优化,并探索中空纳米二氧化硅颗粒在载负各种染料或药物分子中的应用。
【学位授予单位】：中国科学技术大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：TQ132.32;TB383.1
【图文】：

生物应用,生物材料,类别

金［二工】，四氧化三铁［２４－２６］，量子点［２７＿２９］等），或者元素（例如铕［３Ｑ＿３３］，锰［３４】，钆逡逑［３５＿３７］等），非常多种类的分子成像模式比如荧光成像，磁共振造影成像，超声成逡逑像以及多重模式成像可以被用来做诊断应用（图１．１）。通过结合钙基生物材料逡逑和治疗试剂，多种的治疗方式包括化学疗法，基因疗法，热疗法，光动力学疗法逡逑以及放射疗法可被实现（图１．１）。因而，钙基生物材料在利用多种多样的成像逡逑手段对疾病位点进行诊断的同时，还可以进行针对性治疗，从而为疾病的诊断，逡逑监控以及预判提供了更加安全可靠的临床解决方案。逡逑碳酸钙是生物系统中普遍存在且非常重要的钙基生物矿物之一，并被广泛作逡逑为模型体系用于研究生物矿化过程［３ＭＱ］。自然界中的碳酸钙存在一种不稳定的非逡逑晶碳酸钙（ＡＣＣ邋）物相，两种含水的亚稳态形式（单水方解石以及六水合碳酸钙）逡逑和三种无水的结晶多晶型体包括稳定性依次增加的球霰石，文石以及方解石［４１＿４３］。逡逑在这些物相中，ＡＣＣ表现出最高的溶解性并且也是结晶多晶型体的前驱物，因逡逑而在水溶液中非常容易结晶转变为更稳定并具有更大尺寸（达到微米尺度）的晶逡逑型［４４￣４５］。碳酸钙材料在中性酸碱度环境中较为稳定

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在合理设计具有高载负容量和持续释放性能的药物传递体系上的应用。中空或者逡逑多层结构的碳酸钙纳米载体由于高的比表面积和药物载负容量，也是较合适的药逡逑物传递载体。例如，如图１．２邋Ａ－Ｃ所示，Ｗｅｉ等人设计了一种简易方法来制备自组逡逑织中空碳酸钙纳米晶体球，并把它们作为抗肿瘤药物阿霉素的传递载体（图１．２逡逑Ｄ－Ｈ）邋％１。载负阿霉素的中空碳酸钙纳米球具有以下优点：酸碱度灵敏性局部药逡逑物释放，通过增加细胞吸收、提高细胞核周围的积累以及促进进入细胞核来增强逡逑材料药效（图１．２Ｉ－Ｋ）。在另外一则报道中，Ｍａ等人研宄了一种合成多层多孔逡逑３逡逑

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用其他治疗试剂时抑制肿瘤生长，因而它们成为癌症诊断和治疗的理想材料。实逡逑际上，基于碳酸钙设计合成的药物传递体系本身就是超声成像引导治疗的诊疗一逡逑体化平台。如图１．５所示，Ｌｅｅ课题组通过嵌段共聚物原位矿化途径发展了载负逡逑有阿霉素的碳酸钙杂化纳米颗粒（ＤＯＸ－ＣａＣ－ＭＮＰｓ，图１．５Ａ）邋Ｐ火这种方法制逡逑备得到的ＤＯＸ－ＣａＣ－ＭＮＰｓ材料通过在肿瘤弱酸性环境下触发阿霉素释放的同时逡逑产生二氧化碳气泡（图１．５Ｂ－Ｃ），展现出增强的回波信号（图１．５Ｄ－Ｅ）以及有逡逑效的抗癌治疗活性（图１．５邋Ｆ－Ｈ），从而这种诊疗一体化纳米颗粒能够用于超声逡逑成像并且同时治疗癌症。除此之外，他们还设计合成了载负有二氢卟吩ｅ６的碳逡逑酸钙纳米颗粒，同样也在超声成像引导下肿瘤诊断治疗一体化材料中具有广阔应逡逑用前景［５６］。逡逑总的来说，碳酸钙纳米生物材料具有优异的生物兼容性，生物活性以及生物逡逑降解性，因而被普遍应用于生物医学领域。近年来纳米科技和纳米医药的发展促逡逑使碳酸钙纳米生物材料在生物诊断、生物治疗以及生物诊断治疗一体化领域不断逡逑创新发展

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