功能化纳米材料应用于肿瘤细胞药物输送及治疗

发布时间：2020-07-21 10:51

【摘要】：化疗是目前治疗癌症的重要方式,被广泛应用于许多癌症的治疗。然而,化疗中存在的主要问题是毒副作用大。如何提高药物的疗效、降低其副作用,一直是癌症治疗研究的难题。随着纳米技术的蓬勃发展,功能化纳米材料被广泛应用于肿瘤的药物输送和治疗。纳米材料具有独特的物理、化学和光学性质,利用多功能纳米材料构建的药物输送体系不仅能够精准的杀死肿瘤细胞,以减少对正常组织的损伤,还能同时结合多种治疗方式,提高癌症的治疗效果。因此,发展精准的纳米靶向治疗技术对临床上癌症的治疗具有十分重要的意义。本论文基于功能化纳米材料,构建了多种纳米药物输送体系,并将其应用于对肿瘤的药物输送和多模式治疗。主要研究内容如下:1.氧化锌量子点毒性低、合成简单、且具有独特的酸响应性质。基于氧化锌量子点的优异性能及其对抗癌药物阿霉素(DOX)间的配位作用,构建了体内可降解的“氧化锌量子点-DOX”pH响应药物输送体系,用于对肺癌细胞的化学治疗。为了获得具有主动靶向功能的药物载体,在体系表面进一步修饰了对肺癌细胞A549具有靶向识别功能的透明质酸分子(HA),靶向递送DOX到肺癌细胞中,从而减少了对正常细胞的伤害。该体系被肺癌细胞有效内吞后,在细胞内弱酸性微环境下,pH响应的氧化锌量子点载体会分解为Zn2+,引起DOX的可控释放。此外,所生成的Zn2+也具有一定的细胞毒性,能和DOX协同抗癌,增强疗效。2.利用纳米材料形貌及尺寸可调控的优势,并结合实体瘤的高通透性和滞留效应(EPR效应),开发了“氧化锌量子点簇-DOX”pH响应药物输送体系,用于肺癌细胞的化学治疗。研究发现,用聚乙二醇(PEG)连接的氧化锌量子点簇载体具有很好的水溶性和稳定性。它不仅能够通过多种载药方式承载大量的DOX,而且还能够利用EPR效应选择性富集在肿瘤细胞中,实现纳米体系对肿瘤组织的被动靶向,提高肿瘤细胞内药物的浓度。另外,氧化锌量子点在酸性条件下分解生成Zn2+,可被快速排出体内,避免纳米载体在体内的滞留,有效降低纳米载体对机体的毒副作用。3.光动力疗法(Photodynamictherapy,PDT)具有非入侵性、损伤小以及选择性高等优势,已成为癌症治疗的新技术,但光敏剂的疏水性、不稳定性会降低光动力疗法对肿瘤的杀伤力。三维树枝状介孔硅(DMSNs)具有负载率高、孔道大、体内易降解的优势。其能有效运载光敏剂至肿瘤细胞,可有效提高光动力疗法的治疗效果。此外,实体瘤中的乏氧环境极大地限制了光动力疗法的治疗效果。在此,鉴于肿瘤中较高浓度的过氧化氢,以及铂纳米颗粒(Pt NPs)具有催化过氧化氢分解产生氧气的能力,设计了三苯基膦(TPP)功能化的“介孔硅-铂纳米颗粒-二氢卟酚e6纳米光敏剂”药物输送体系(Pt-DMSNs-TPP/Ce6),以肺癌细胞A549为模型细胞,实现对乏氧实体瘤的高效光动力治疗,并与线粒体靶向配体TPP联用,增强光动力的治疗效果。该工作为肿瘤氧干预的光动力治疗带来了新的思路。4.光热治疗(Photothermaltherapy,PTT)作为另外一种新兴的肿瘤光治疗手段,主要是利用光热试剂将近红外光的能量转化为热能,不仅可通过高热杀死癌细胞,还可实现病灶部位局部给药。我们合成了具有光热性质的介孔碳纳米材料(OMCN),在其表面引入PEG链(OMCNP)来增强它的水溶性和生物稳定性,并对OMCNP进行肿瘤靶向修饰和DOX的负载,成功构建了具有高载药量的“OMCNP-DOX”药物输送体系,用于对肺癌细胞光热-化疗联合治疗。其中,OMCNP光热转换效率高,在近红外照射下表现出很强的细胞杀死能力。为了防止药物提前泄漏,OMCNP载药后进一步用氧化锌量子点堵孔。在透明质酸(HA)介导的特异性肿瘤靶向作用下,载药体系在肿瘤中表现出高效的累积和较强的肿瘤烧灼效果。重要的是,“氧化锌盖子”在肿瘤弱酸性微环境下会分解,能实现酸响应的药物释放。体外实验结果表明,这种纳米体系具有特异性的肿瘤靶向功能,可实现对肺癌的高效光热-化学联合治疗。5.IR-780碘化物(IR780)是脂溶性的阳离子花青素染料,不仅是很好的肿瘤活体成像荧光探针,并且在单一近红外激光照射下还能同时生成光热和单线态氧,可用于肿瘤的PTT/PDT联合治疗。为了解决IR780疏水性和高浓度自淬灭问题,通过自组装策略,构建了一维类肽纳米管(PepIR-DOX)药物输送体系,实现了对IR780与DOX的共负载,并用于对恶性胶质瘤细胞U87MG的化学-光动力-光热多模式治疗。类肽作为天然产物衍生物纳米材料,不仅具有良好的生物兼容性,有效避免机体的免疫排斥反应,还具有优良的化学、物理和生理稳定性。通过优化IR780的组装比例,自组装的类肽纳米管能够有效输送疏水性的IR780至肿瘤细胞,同时避免了光敏剂自淬灭的问题,提高了光治疗的效果。此外,类肽纳米管高的比表面积还能够有效承载DOX,实现对U87MG细胞的化学、光热和光动力协同杀死,极大程度上提高了癌症治疗的效率。
【学位授予单位】：华中师范大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R730.5;TB383.1
【图文】：

六边形,纳米结构,主要特征,红色

？博士学位论文逡逑ＤＯＣＴＯＲＡＬ邋ＤＩＳＳＥＲＴＡＴＩＯＮ逡逑择。Ｚｈｕ课题组【４６】利用配体自由交换策略，制备了水溶性的荧光ＺｎＯＱＤｓ，并在其表面叶酸配体，将其用于抗癌药物阿霉素（ＤＯＸ）的靶向输送。之前有文献己经报道过ＺｎＯ弱酸性条件下的溶解性质，因此，当载药体系靶向进入癌细胞后，在肿瘤弱酸性微环境化锌载体的分解可以引起可控的药物释放。之后，该课题组还首次将ＺｎＯＱＤｓ的ｐＨ响和介孔硅的高载药能力结合起来，将ＺｎＯ邋ＱＤｓ用作“纳米盖子”堵孔载有ＤＯＸ的介孔ｐＨ＝７．４时，几乎没有观察到ＤＯＸ的释放；当ｐＨ＝５．０时，由于氧化锌“盖子”的溶解，到大量ＤＯＸ的释放，通过细胞实验，进？步证实了邋ＺｎＯＱＤｓ的协同抗癌作用，可以有化学治疗的效果。逡逑

碳纳米材料,碳纳米管,柱状结构,轴向尺寸

—＼邋ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ／逦＇逦逦逦’逡逑图１－１邋ＺｎＯ纳米结构的主要特征（黑色六边形）及其在小物队学中的主要应用（红色六边形）。逡逑（２）碳纳米材料逡逑由于表面积大、重量轻、物理化学性质稳定以及穿过细胞膜的能力｜４８＂４９】，碳纳米材料（图逡逑１－２）被广泛应用于构建药物输送体系。利用碳纳米材料构达的药物输送体系，比如碳纳米管、逡逑石墨烯、介孔碳等，在癌症治疗领域均表现出很好的治疗效果，受到极大关注。逡逑５逡逑

功能化纳米材料应用于肿瘤细胞药物输送及治疗

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【参考文献】