血细胞膜包被金纳米棒光热治疗肿瘤的研究

发布时间：2020-08-03 12:47

【摘要】：恶性肿瘤的治疗目前仍是世界性医学难题。由于肿瘤的异质性和独特的肿瘤微环境,多年来治疗效果一直不佳。高效的药物递送,特异性强、副作用小、起效迅速的治疗方法是肿瘤治疗的关键。纳米递药系统由于其能通过被动靶向和主动靶向实现纳米药物在肿瘤部位的富集而被广泛应用。其中,金纳米棒的光热治疗由于其光热载体光热转换效率高、表面易修饰以及治疗方法简单直接、正常组织损伤小的优势而备受亲w^。随着细胞仿生纳米技术的兴起,利用自然生物组织结构修饰纳米载体,使其避免机体免疫清除,增强生物交互作用,有良好应用前景。本研究采用血细胞仿生金纳米棒联合肿瘤微环境调控和诱导血管损伤策略光热治疗不同类型肿瘤,均取得良好治疗效果。本文第一章制备红细胞膜包金纳米棒(MGNR),通过环巴胺治疗调节基质纤维化严重、血流灌注不佳的胰腺癌肿瘤微环境,利用MGNR的长循环能力,提高金纳米棒的胰腺癌组织内递送,增强光热治疗肿瘤效果。所制得的MGNR具有良好的稳定性和光热转换效率,体内循环时间长,半衰期达14.9 h。环巴胺治疗后,肿瘤内纤维化得到改善,血管挤压得以缓解,功能血管比例增高,肿瘤部位血流灌注增加了74.9%。通过改善肿瘤微环境并联合长循环仿生纳米粒,肿瘤部位金纳米棒大量蓄积,显著提高了肿瘤光热升温幅度,胰腺癌肿瘤生长抑制率达81.1%。本文第二章和第三章分别用靶向纤维蛋白短肽CREKA修饰的红细胞膜和血小板膜包金纳米棒(CMGNR和PGNR),利用金纳米棒的光热效应诱导肿瘤血管损伤,引发大量微血栓的形成和CMGNR或PGNR的靶向结合(自放大靶向效应),然后采用光热治疗血管依赖性强、发展迅速的原位乳腺癌。所制得的CMGNR和PGNR均具有良好的稳定性和靶向性,CMGNR与凝血块和纤维蛋白结合能力强,能较好地靶向肿瘤部位高表达的纤维蛋白,体内注射CMGNR后光照诱导血管损伤,第二次光热治疗肿瘤温度高达58.2oC,肿瘤生长抑制效果显著。PGNR具有血小板天然的靶向性,与凝血块和Ⅳ型胶原蛋白结合能力强,能多靶点靶向肿瘤部位的损伤血管,体内注射PGNR后光照诱导血管损伤,PGNR在肿瘤部位的蓄积量显著增加,光热治疗效果显著增强,肿瘤抑制率达73.3%。本文第四章成功制备血小板膜-红细胞膜杂合膜包金纳米棒(PMGNR),联合利用光热诱导肿瘤血管损伤的自放大效应,光热治疗血管较丰富,基质不丰富的多发性骨髓瘤。所制得的PMGNR具有良好的稳定性和靶向性,体内循环时间长,静注24 h后血药浓度达初始剂量的26.6%。体外靶向性实验结果显示,PMGNR仍保留了血小板与血凝块和胶原蛋白的结合能力。肿瘤部位经光照诱导后PMGNR蓄积量是MGNR组的1.64倍,光热治疗肿瘤温度最高达62.6℃,显著抑制了肿瘤生长。综上所述,本研究针对三种肿瘤的肿瘤微环境特征,设计了四种血细胞仿生纳米粒,采用不同治疗策略,有效提高了肿瘤的光热治疗效果。
【学位授予单位】：华中科技大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R730.5;TB383.1

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