邻苯二甲酸二丁酯对小鼠2型糖尿病的影响及分子机制探究

发布时间：2020-06-21 09:44

【摘要】：糖尿病的发病率在世界范围内不断增加,已成为危害人类健康的主要疾病之一,邻苯二甲酸酯被认为与糖尿病的发生发展密切相关。流行病学研究表明某些邻苯二甲酸酯暴露与糖尿病之间存在密切联系。然而,关于邻苯二甲酸二丁酯(Dibutyl phthalate,DBP)暴露对糖尿病发展的影响和作用机制还知之甚少。为了确定DBP暴露对2型糖尿病发生发展的作用,通过给予小鼠高脂高糖饮食和注射40 mg/kg低剂量链脲酶素(Streptozotocin,STZ)建立2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)小鼠模型。同时对小鼠进行剂量分别为0.5,5,50 mg/kg/day DBP经口暴露7周。实验结果显示单独暴露于50 mg/kg/day DBP能够导致胰岛素分泌和葡萄糖耐量的显著降低,但对胰岛素抵抗没有影响。而DBP结合高脂高糖饮食和STZ建模处理的实验结果显示,DBP暴露显著加重葡萄糖耐受不良,胰岛素耐受和胰岛素抵抗,并诱导胰腺和肾脏病变。胰岛素信号及其响应机制与T2DM的发生密切相关。本研究发现DBP暴露可破坏磷脂酰肌醇-3-激酶(Phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)表达和AKT磷酸化,并降低胰腺中葡萄糖转运蛋白-2(Glucose transporter-2,GLUT-2)的表达水平。给予脱甲基苯醌-B1(Demethylbenzoquinone-Bl,DMAQ-B1)处理,则显著提高了PI3K,AKT磷酸化和GLUT-2表达水平,能够有效抑制糖尿病的加重。研究结果表明,DBP通过破坏胰岛素信号通路和损害胰岛素分泌而加重T2DM。实验数据还显示DBP暴露诱导肝肾ROS水平增加,以及胰腺抗氧化因子超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase,SOD)表达减少,并伴随着胰岛素分泌的减少和空腹血糖水平和胰岛素抵抗水平的增加。而使用抗氧化剂维生素E(Vitamin E,VE)以阻断氧化应激,可缓解这些症状,DBP暴露引起的氧化损伤可能是糖尿病病变的原因之一。本研究结果表明DBP通过氧化损伤导致葡萄糖运输和胰岛细胞的破坏,胰岛细胞凋亡促进2型糖尿病的发展。此外,DBP暴露导致了低密度脂蛋白(Low density lipoprotein,LDL-C),高密度脂蛋白(High density lipoprotein,HDL-C)、总胆固醇(Total cholesterol,TC)的增加以及游离脂肪酸(Free fatty acids,FFA)的降低,这表明DBP可能影响脂质代谢。综上,本实验的研究结果表明,DBP可以通过干扰胰岛素信号,导致氧化损伤及脂代谢异常等机制促进T2DM的发展。
【学位授予单位】：华中师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：X592;R587.1
【图文】：

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能产生不同的影响。逡逑１．１．２邋ＤＢＰ的分布与污染现状逡逑ＤＢＰ，分子结构式如图１所示，是聚氯乙烯中最常用的一类增塑剂，添加ＤＢＰ逡逑可使产品具有良好的柔软性，且ＤＢＰ的耐挠曲性、稳定性、防水性和黏结性都优逡逑于其他种类的增塑剂。ＤＢＰ可溶于多种有机溶剂，如醇、醚和苯等，经常用作增塑逡逑剂而添加到食品包装、玩具和其他的一些塑料产品。另外ＤＢＰ也被作为添加剂应逡逑用到胶粘剂、印刷油墨、油漆、香水、化妆品中［１３，１４］。ＤＢＰ是一种环境中普遍存在逡逑且在工业生产上的应用十分的广泛［１５Ｌ美国在１９８７年的ＤＢＰ总产量为１１４００吨

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图２．实验设计方案及周期逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋２．邋Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ邋ｄｅｓｉｇｎ邋ｓｃｈｅｍｅ邋ａｎｄ邋ｐｅｒｉｏｄ逡逑２．２．２小鼠空腹血糖及糖耐置与胰岛素耐受的检测逡逑空腹血糖检测（ＦＰＧ）：从第２１天开始，将小鼠禁食１２小时后对小鼠进彳丁空逡逑

【参考文献】