液相微萃
发布时间：2020-09-19 19:28
β-受体阻断剂在心血管领域处于主角地位,属于一类被普遍利用的心血管疾病药物,其具有手性中心,不同构型的β-受体阻断剂对映体在活性、毒性、可降解性等方面差异较大。因此,探究β-受体阻断剂的对映体分离条件对于提高手性物质安全性和使用合理性方面具有重大意义。本课题通过以CO_2为流动相的超临界流体色谱(SFC),对六种β-受体阻断剂药物开展对映体分离研究。通过改变手性色谱柱种类(Chiralcel OD-H、Chiralpak AS-H、Chiralpak AD-3、Chiralpak IB、Lux 3u Cellulose-1和Sino-Chiral OJ柱),改变添加剂二乙胺体积分数(0~0.3%)、改性剂类型(包括甲醇、乙醇、异丙醇)及体积分数,并得到优化的流动相组成,最后改变柱温(29~41℃)、系统背压(13~17 MPa)等条件,从而优化对映体的分离。同时采用中空纤维液相微萃取(HF-LPME)对样品药片进行前处理,SFC作为后续的分离/检测方式以测定酒石酸美托洛尔药片的对映体含量,研究并优化了影响三相中空纤维液相微萃取(3p-HF-LPME)萃取效率的变量,进行了方法学验证。在实验条件下,六种β-受体阻断剂均得到了基线分离,考虑到出峰时间以及分离度的大小,阿替洛尔、酒石酸美托洛尔、茚诺洛尔和塞利洛尔最适手性色谱柱为Chiralcel OD-H柱,卡维地洛和醋丁洛尔选择Chiralpak AD-3柱作为手性色谱柱。通过添加二乙胺可有效解决峰形拖尾等问题,考虑对分离参数、基线稳定度的影响,选取添加0.1%的二乙胺。极性改性剂的体积分数和种类对对映体分离效果会产生差异,在改性剂种类不变的情况下,改性剂体积分数的增大会加快组分的出峰速度,减小其保留时间,但改性剂体积分数增大会使分离度变小。不同的醇类在同一体积分数条件下,β-受体阻断剂的保留因子k基本遵循异丙醇乙醇甲醇的规律。柱温会对SFC分离手性化合物的过程和参数产生重要影响,通过引入van’t hoff公式来分析分离过程的热力学行为。在本论文所考察的温度范围内,发现6种β-受体阻断剂的手性分离过程都是焓驱动过程,分离因子α随着温度的增大而减小这一规律也符合该结论。系统背压变化会导致流动相整体的密度发生变化,从而影响对映体分离效果。系统背压升高,保留因子k逐渐减小,分离度Rs随着系统背压的增加而减小,分离因子α大致在一定数值上下波动。考虑到SFC检出限较高和分析物浓度较低,通过中空纤维液相微萃取进行分析物的富集预处理十分必要。对3p-HF-LPME的条件进行选择和优化,得到较优萃取条件为:以正辛醇为有机相,样品溶液中不加入氯化钠,调节样品溶液pH值为10,接收相的pH值为2,在温度为40℃、800 rpm的搅拌速率下萃取60min。最后得到酒石酸美托洛尔的富集倍数为119倍,回收率在90.3%~101.3%,日内和日间RSD在4.5%~9.7%之间,方法的检出限为0.35μg·mL~(-1)。最后用液相微萃取-超临界流体色谱法测定实际酒石酸美托洛尔药片的含量,其测得结果是标注理论值的97.9%。该方法是手性分离β-受体阻断剂定量分析的有力手段,具有简单、环保、无需使用大量的有机试剂和测定效果较好等优点。
【学位单位】：浙江工业大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：X832
【部分图文】：
浙江工业大学硕士学位论文（1）以 CO2为流动相，在超临界流体色谱上对 6 种β-受体阻断剂系列化合物展开对映体分离研究。首先筛选最适手性色谱柱种类，包括 Chiralcel OD-H、Chiralpak AS-H、Chiralpak AD-3、Chiralpak IB、Lux 3u Cellulose-1、Sino-Chiral OJ柱。再通过改变添加剂二乙胺体积分数（0~0.3 %）、不同改性剂的种类及体积分数，并得到优化的流动相组成。改变柱温（29~41 ℃）、系统背压（13~17 MPa）等条件，考察温度和压力对手性拆分产生的影响，从而优化对映体拆分的条件。（2）使用中空纤维膜液相微萃取（HF-LPME）技术对实际药片进行前处理，同时 SFC 作为后续的分离/检测方式，以测定酒石酸美托洛尔片的对映体含量。研究并优化了影响 HF-LPME 萃取效率的变量，包括萃取溶剂、供给相和接收相的pH，萃取温度、搅拌速度、萃取时间以及离子强度。最后，评估了 SFC 与3p-HF-LPME 结合在β-受体阻断剂的对映体分离中的性能。1.3 技术路线
）是自然界的属性，是指物质自身与其镜完全重叠的现象[1-2]。小到基本粒子、简到人体结构、天体运动以至浩渺宇宙，从式上都有手性。而具有这种关系的两个物称对映体，其中一种物质我们称之为“单存在原子与四个不同的原子、基团或孤子时，这些原子可以为碳、磷、氮等，这种以上不同的构型，构成了手性分子，其、磷、氮。这两种构型互为镜像，互不重的结构式。对映体构型的标记法现多采用首，是右的意思；S 是拉丁文“Sinister”，个基团（a、b、c、d）按“顺序规则”的规在圆盘的连杆上，其它三个基团 a、b、列的，构型为 R；如为反时针方向排列的，
图 2-3 纯物质相图Figure 2-3. The phase diagram of pure substances表2-1 SCF与气体和液体性质比较ble 2-1. The comparison of properties between SCF, gas and liquid气体（常温常压）超临界流体（常cT 、cPcT 、4cP3cm ） 0.0006-0.002 0.2-0.5 0.4-0.9 a s） 0.01-0.03 0.01-0.03 0.03-0.09 2 1m s ） 0.1-0.4 0.7×10-30.2×10-3(0临界流体色谱的概述体色谱(Supercritical Fluid Chromatography，SFC)以超临界把固体吸附剂或者通过键合作用到载体上的高聚物作为固硫、氨类等物质作为流动相，但是目前应用最广泛的流动于 1）CO2的临界条件较为温和，温度为 31.1 ℃，压力为的操作条件更易达到；2）CO来源广，易于制备，价格便
【学位单位】：浙江工业大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：X832
【部分图文】：
浙江工业大学硕士学位论文（1）以 CO2为流动相，在超临界流体色谱上对 6 种β-受体阻断剂系列化合物展开对映体分离研究。首先筛选最适手性色谱柱种类，包括 Chiralcel OD-H、Chiralpak AS-H、Chiralpak AD-3、Chiralpak IB、Lux 3u Cellulose-1、Sino-Chiral OJ柱。再通过改变添加剂二乙胺体积分数（0~0.3 %）、不同改性剂的种类及体积分数，并得到优化的流动相组成。改变柱温（29~41 ℃）、系统背压（13~17 MPa）等条件，考察温度和压力对手性拆分产生的影响，从而优化对映体拆分的条件。（2）使用中空纤维膜液相微萃取（HF-LPME）技术对实际药片进行前处理，同时 SFC 作为后续的分离/检测方式，以测定酒石酸美托洛尔片的对映体含量。研究并优化了影响 HF-LPME 萃取效率的变量，包括萃取溶剂、供给相和接收相的pH，萃取温度、搅拌速度、萃取时间以及离子强度。最后，评估了 SFC 与3p-HF-LPME 结合在β-受体阻断剂的对映体分离中的性能。1.3 技术路线
）是自然界的属性，是指物质自身与其镜完全重叠的现象[1-2]。小到基本粒子、简到人体结构、天体运动以至浩渺宇宙，从式上都有手性。而具有这种关系的两个物称对映体，其中一种物质我们称之为“单存在原子与四个不同的原子、基团或孤子时，这些原子可以为碳、磷、氮等，这种以上不同的构型，构成了手性分子，其、磷、氮。这两种构型互为镜像，互不重的结构式。对映体构型的标记法现多采用首，是右的意思；S 是拉丁文“Sinister”，个基团（a、b、c、d）按“顺序规则”的规在圆盘的连杆上，其它三个基团 a、b、列的，构型为 R；如为反时针方向排列的，
图 2-3 纯物质相图Figure 2-3. The phase diagram of pure substances表2-1 SCF与气体和液体性质比较ble 2-1. The comparison of properties between SCF, gas and liquid气体（常温常压）超临界流体（常cT 、cPcT 、4cP3cm ） 0.0006-0.002 0.2-0.5 0.4-0.9 a s） 0.01-0.03 0.01-0.03 0.03-0.09 2 1m s ） 0.1-0.4 0.7×10-30.2×10-3(0临界流体色谱的概述体色谱(Supercritical Fluid Chromatography，SFC)以超临界把固体吸附剂或者通过键合作用到载体上的高聚物作为固硫、氨类等物质作为流动相，但是目前应用最广泛的流动于 1）CO2的临界条件较为温和，温度为 31.1 ℃，压力为的操作条件更易达到；2）CO来源广，易于制备，价格便
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1 陈晨;王育t
本文编号：2822904
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