基于两种指示生物的部分药物及其混合物时间毒性研究

发布时间：2017-08-14 12:32

  本文关键词：基于两种指示生物的部分药物及其混合物时间毒性研究

  更多相关文章： 药物 时间依赖毒性 毒性相互作用 毒物兴奋效应

【摘要】：药物大量应用于人类医疗以及水产养殖业,且其大部分以原形或是代谢物随粪尿排出,成为新型污染物。进入环境中药物不仅对水生生物的生存产生威胁,甚至诱导微生物产生耐药性基因。因此,药物的环境污染逐渐受到学术界和公众的广泛关注。已有研究表明,部分药物如抗生素对水生生物具有很强的毒性,且不同的抗生素具有不同的时间毒性变化规律。然而,目前有关药物的生态毒理学效应还没有完全展开,因此,开展药物的生态毒理学效应尤其时间毒性方面的研究,对全面地评价其生态风险有重要的现实意义。本文以青海弧菌(Vibrio-qinghaiensis sp.-Q67,简称Q67)与蛋白核小球藻(Chlorella pyrenoidosa,简称CP)为指示生物,采用96孔微板作为实验载体,以4种氨基糖苷类抗生素(双氢链霉素、硫酸链霉素、硫酸新霉素和硫酸安普霉素)、1种广谱抗生素(氯霉素)、5种贝塔类抗生素(青霉素G钾、哌拉西林钠、舒巴坦钠、羧苄青霉素钠和氯唑西林钠)、5种磺胺类抗生素(磺胺二甲嘧啶、磺胺甲恶唑、磺胺吡啶、磺胺嘧啶和磺胺氯哒嗪)和5种难溶性药物(卡马西平、奥卡西平、土霉素、诺氟沙星和恩诺沙星)为目标混合物,应用直接均分射线法(Equ-Ray)和均匀设计射线法(UD-Ray)分别设计二元混合物和五元混合物,其中每组二元混合物包括5条具有不同浓度比的混合物射线,而五元混合物包括7条不同浓度比的混合物射线。采用t-MTA系统测定了设计混合物的毒性,通过非线性最小二乘法拟合数据,应用CA模型分析毒性相互作用,并在此基础上进一步采用拟合指数归零法等分析相互作用的定量表征,所获得结果如下:(1)4种氨基糖苷类抗生素和1种广谱抗生素及其混合物与CP之间均呈现出时间依赖毒性,硫酸安普霉素(APR)、硫酸链霉素(STS)、双氢链霉素(DIS)和硫酸新霉素(NEO)四种物质的毒性随时间变化规律基本相似;而氯霉素(CHL)这种物质虽然也表现出时间毒性,但其毒性主要集中在高浓度区间,中低浓度区间基本没有表现毒性;同时以半数效应浓度的负对数(p EC_(50))为指标比较单个物质的毒性大小。在10组混合体系中除STS-CHL和DIS-CHL外的其余的8组混合物的40条混合物射线在整个CRC范围内,预测CRC都落在实验CRC的95%置信区间之内,是经典的浓度加和作用。随着CHL浓度比增大,DIS-CHL混合体系由R1和R2的浓度加和作用逐渐转变为R3、R4和R5的协同作用;而STS-CHL混合体系则呈现出从R1至R5拮抗作用强度逐渐减弱,直至R5接近加和作用的变化规律。(2)在5种难溶性药物及其混合物对Q67毒性作用中,恩诺沙星(ENR)、诺氟沙星(NOR)、卡马西平(CMP)和奥卡西平(OCP)四种均物质表现出时间依赖毒性,其中前两种在最后两个时间点毒性兴奋效应,表现为毒物兴奋效应(hormesis),其他时间点为S型,而后两种则所有时间点全为S型效应;土霉素(TER)这种物质表现出急性毒性,并且随着时间推移,毒性作用减弱;同时以半数效应浓度的负对数(p EC_(50))为指标比较五种药物在12 h的毒性大小。对于二元混合体系而言,其中ENR或NOR与OCP和CMP两种物质的混合均呈现出同单个ENR或者NOR相似的规律,采用LSSVM模型可以很好地拟合毒物兴奋效应毒性;且毒性兴奋效应出现与否,取决于ENR或者NOR的含量大小。同样选用CA模型作为参考模型来比较毒性作用为S型效应混合毒性,从中可以发现在TER-OCP和TER-CMP混合体系中,前三个时间高浓度区间基本上表现为抑制作用,后两个时间点呈现出加和作用,同时也采用了拟合归零指数来进一步验证。在五元混合体系的七条射线中,只有R3和R6随时间延长表现出毒物兴奋效应(hormesis),其余五种全为S型效应。(3)在5种贝塔类抗生素青霉素G钾(BLP)、哌拉西林钠(PSS)、舒巴坦钠(SBS)、羧苄青霉素钠(CBD)和氯唑西林钠(CLS)分别对指示生物Q67和CP作用中,5种抗生素对Q67指示生物表现出明显时间依赖毒性,而5贝塔类抗生素对CP指示生物虽表现出时间毒性但不明显。贝塔类抗生素对Q67的毒性作用明显强于对CP的毒性作用,同时以半数效应浓度的负对数(p EC_(50))为指标比较了5种抗生素毒性大小:在12 h毒性顺序:CLSSBSPSSCBDBLP。(4)在5种磺胺类抗生素及其混合物分别对指示生物Q67和CP作用中,5种磺胺类抗生素磺胺氯哒嗪(SCP)磺胺嘧啶(SD)磺胺吡啶(SPY)磺胺甲恶唑(SMX)和磺胺二甲嘧啶(SM2)对Q67均表现出时间依赖毒性,同样的也以半数效应浓度的负对数(p EC_(50))为指标比较了5种化合物20 h的毒性大小:SM2SDSMXSCPSPY;在二元磺胺类混合体系中毒性变化规律基本同单个物质相似,并采用CA模型进行相互作用分析。对于5种物质对CP指示生物作用中,只有磺胺甲恶挫(SMX)磺胺二甲嘧啶(SM2)表现出微弱的时间依赖毒性,其他基本没有毒性效应;混合的毒性变化规律同单个基本相似,毒性不明显或者没有什么毒性。
【关键词】：药物 时间依赖毒性 毒性相互作用 毒物兴奋效应
【学位授予单位】：安徽建筑大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：X171.5
【目录】：

• 摘要5-7
• Abstract7-14
• 缩写符号说明清单14-15
• 引言15-22
• 1.1 选题背景及意义15-16
• 1.2 环境中药物残留现状研究16-17
• 1.3 药物生态毒性研究进展17-18
• 1.4 时间依赖毒性研究现状18-20
• 1.5 本文主要内容20-22
• 1.5.1 研究内容20-21
• 1.5.2 技术路线21-22
• 第二章 材料与方法22-33
• 2.1 引言22
• 2.2 实验材料22-25
• 2.2.1 药物的基本信息22-24
• 2.2.2 两种指示生物培养基成分和配制24-25
• 2.3 实验仪器25-26
• 2.4 混合物实验设计26-28
• 2.4.1 直接均分射线法(Equ Ray)26-27
• 2.4.2 均匀设计射线法(UD-Ray)27-28
• 2.5 微板毒性分析法28-30
• 2.5.1 基于淡水发光菌Q67的微板毒性分析法(Q67 - MTA)28-29
• 2.5.2 基于蛋白核小球藻CP的微板毒性分析法(CP - MTA)29-30
• 2.6 浓度-效应数据拟合30-31
• 2.6.1 非线性拟合函数30
• 2.6.2 最佳子集优化30-31
• 2.7 混合物毒性相互作用分析31-33
• 2.7.1 浓度加和(CA)模型31
• 2.7.2 拟合归零指数31-33
• 第三章 基于蛋白核小球藻的时间毒性微板分析方法的建立33-40
• 3.1 引言33
• 3.2 微板分析法建立33-38
• 3.2.1 材料与方法33-35
• 3.2.2 结果35-36
• 3.2.3 讨论36-38
• 3.3 小结38-40
• 第四章 五种抗生素及其混合物对蛋白核小球藻毒性相互作用40-46
• 4.1 引言40
• 4.2 五种抗生素对CP的毒性40
• 4.3 混合物设计40-41
• 4.4 混合物的毒性相互作用分析41-45
• 4.5 本章小结45-46
• 第五章 磺胺类抗生素混合物对Q67和CP的毒性相互作用46-55
• 5.1 引言46
• 5.2 5 种磺胺类抗生素及其混合对Q67的毒性作用46-51
• 5.2.1 5 种磺胺类抗生素对Q67的毒性46-48
• 5.2.3 混合物的毒性设计48
• 5.2.4 混合物的毒性作用分析48-51
• 5.3 5种单组分磺胺类抗生素及其混合物对CP的毒性作用51-54
• 5.3.1 5种单组分磺胺类抗生素对CP的毒性作用51-53
• 5.3.2 五元磺胺类抗生素混合物的毒性混合物设计53
• 5.3.3 五元磺胺类抗生素混合物的相互作用分析53-54
• 5.4 两种指示生物比较54
• 5.5 本章小结54-55
• 第六章 难溶性药物的混合物对Q67和CP毒性相互作用55-74
• 6.1 引言55
• 6.2 5 种单组分难溶性的药物对Q67的毒性作用55-58
• 6.3 混合物设计58
• 6.4 二元混合物的时间依赖毒性特征58-71
• 6.4.1 不含有J型抗生素组分的混合物58-71
• 6.4.2 含有J型抗生素组分的混合物71
• 6.5 五元混合物的时间依赖毒性特征71-73
• 6.5.1 混合物设计71-72
• 6.5.2 五元混合物时间依赖性分析72-73
• 6.6 小结73-74
• 第七章 贝塔类抗生素的混合物对Q67和CP毒性相互作用74-81
• 7.1 引言74
• 7.2 5种贝塔类抗生素及其混合物对Q67的毒性作用74-77
• 7.2.1 5 种单组分贝塔类抗生素对Q67毒性作用74-76
• 7.2.2 混合物设计76
• 7.2.3 贝塔类混合物的毒性相互作用分析76-77
• 7.3 5 种贝塔类抗生素及其混合物对CP的毒性作用77-79
• 7.3.1 5 种贝塔类抗生素对CP的毒性作用77-78
• 7.3.2 贝塔类抗生素混合物设计78-79
• 7.4 5 种贝塔类抗生素及其混合物对CP和Q67毒性作用比较79-80
• 7.5 小结80-81
• 结论与展望81-83
• 参考文献83-86
• 附录A 五种抗生素拟合信息86-92
• 附录B 五种抗生素各个时间点浓度效应-曲线和CA模型预测线92-104
• 附录C 磺胺类二元混合的拟合信息104-111
• 附录D 磺胺类二元混合物时间依赖和CA模型预测111-120
• 附录E 难溶性药物二元混合物拟合信息120-126
• 附录F 难溶性药物拟合曲线图126-130
• 附录G 贝塔类抗生素五元拟合信息130-131
• 致谢131-132
• 作者简介及读研期间主要科研成果132

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本文编号：672715