钌配合物对朊蛋白淀粉样肽PrP115-135的聚集影响及作用机制

发布时间：2019-10-12 18:45

【摘要】：朊蛋白病是一类慢性致死性神经退行性顽疾,其致病机理主要是正常的朊蛋白PrP~C通过构象变换转化为致病型蛋白PrP~(Sc),并产生淀粉样沉积和神经毒性.PrP115-135是朊蛋白N-端多肽,具有一定的自聚集性和细胞毒性.为比较钌配合物与不同朊蛋白神经肽的作用机制,本文研究了两个钌配合物四氯钌(Ⅲ)-咪唑配合物(KP418)和四氯钌(Ⅲ)-二甲亚砜咪唑配合物(NAMI-A)与Pr P115-135的相互作用.结果表明配合物通过静电作用和疏水作用与多肽结合,配合物与Pr P115-135的解离常数K_d分别为(6.2±1.4)和(6.4±1.1)mmol/L,显示结合性较强.它们对多肽聚集行为也具有良好抑制作用,并有效降低了由该肽引起的细胞毒性,使钌配合物作为多肽聚集抑制剂及潜在的朊蛋白病金属药物成为可能.
【图文】：

KP418和NAMI-A的结构

65论文图3循环伏安法检测KP418(a)与NAMI-A(b)在PrP115-135不存在(实线)与存在(虚线)的电位及电流变化.PrP115-135的浓度为50mol/L,钌配合物的浓度为100mol/LFigure3CyclicvoltammogramsofKP418(a)andNAMI-A(b)intheabsence(solid)andpresence(dash)ofPrP115-135.ThefinalconcentrationofPrP115-135was50mol/L,whiletheRucomolexeswas100mol/L图4ThT荧光法检测配合物KP418(虚线)与NAMI-A(点线)对PrP115-135(实线)聚集的抑制能力(a)及钌配合物KP418(三角)与NAMI-A(圆点)对PrP115-135(方形)聚集动力学的影响(b).钌配合物和PrP115-135的浓度均为100mol/LFigure4DetectionoftheabilityofKP418(dash)andNAMI-A(dot)toinhibittheaggregationofPrP115-135(solid)byThTfluorescenceassay(a)andtheeffectsofRucomplexesKP418(triangle)andNAMI-A(circular)ontheself-assemblydynamicsofPrP115-135(square)(b).Theconcentrationoftherutheniumcomplexeswas100mol/L能力较弱,在图S4中只观察到团状的多聚体和少量短纤维,这比PrP106-126的聚集能力弱,而和PrP118-135相近[8];而在加入钌配合物培养后,没有明显的聚集体形貌出现,PrP115-135更多地以寡聚体和单体的状态存在.由图可知,多肽本身及其与钌配合物作用后产生不同的形貌特征;结合ThT荧光分析,配合物对多肽的聚集产生明显的抑制作用.事实上,与PrP118-135相比,PrP115-135增加了N-端的3个甘氨酸残基,以增强其疏水性.而结果显示,它们比PrP106-126的聚集能力弱,PrP106-126仍是使用最多的PrPSc模型肽.2.3钌配合物调控PrP115-135的细胞毒性钌配合物可以与PrP115-135结合并抑制其聚集,形成寡聚体或单体.MTT实验用来检测钌配合物对PrP115-135引起的人神经母细胞瘤细胞毒性的调节作用.如图5所示,将SH-S
【作者单位】： 中国人民大学化学系;北京大学化学与分子工程学院;
【基金】：国家自然科学基金(21271185,21473251)资助
【分类号】：O641.4

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本文编号：2548215