通过嘌呤、醛和酸酐三组分动态动力学拆分合成手性非环核苷

发布时间：2020-08-19 16:55

【摘要】：手性非环核苷作为核苷类似物,因其侧链可以连接不同种类、不同立体构型的手性基团,具有显著的抗病毒潜能。手性非环核苷传统的合成方法基于手性源策略,具有反应步骤长、总收率低和手性源不易获得等不足之处。目前,通过不对称催化来合成手性非环核苷的报道较少,仅包含不对称aza-Michael加成和N-烯丙基化反应,尚没有通过动态动力学的方法合成手性非环核苷的报道。因嘌呤中N9和N7的竞争亲核性,会产生N9和N7位的区域选择性问题。我们基于不对称酰基转移反应,通过嘌呤、醛和酸酐三组分动态动力学拆分合成含有半缩醛胺酯片段的手性非环核苷类产物。该方法具有原料简单、反应条件温和等特点。值得提出的是该反应具有极高的区域选择性,主要获得N9位取代的手性非环核苷类产物。首先我们选用6-氯嘌呤、乙醛和乙酸酐进行三组分动态动力学拆分反应作为构建非环核苷的模板反应。分别对催化剂结构、碱、溶剂、底物比例和温度进行筛选。最终确定了以手性4-氨基吡啶类催化剂作为手性酰基转移催化剂,无水碳酸钠作碱,甲苯作为溶剂,4?分子筛为添加剂,在25℃条件下,反应72小时为最优条件。然后,我们使用4-氨基吡啶类催化剂对不同取代基的醛、嘌呤和酸酐等底物进行普适性考察,以良好的收率(高达93%)和优异的对映选择性(高达95%)得到系列N9位取代的手性非环核苷类产物。随后,我们又进行了放大量的反应,发现产物的产率和对映选择性都能得到保持。同时,利用单晶衍射确定了手性产物的绝对构型,并做了一系列控制实验对反应的区域选择性进行了探究。本文运用一种新的方法以极高的区域选择性得到系列手性非环核苷类似物,并对嘌呤N9位的区域选择性机理进行了探究。根据文献调研,本文出现的未被表征过的化合物均已通过~1H NMR,~(13)C NMR,HRMS进行表征,结果正确。
【学位授予单位】：河南师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：O621.3
【图文】：

环核,苷类,苷化,核糖

涌现出许多非环核苷类药物分子。下面是几个非环核苷的代表昔洛韦（Acyclovir）[6-9]别名开链鸟嘌呤核苷，是一种合成的嘌呤非有抗单纯疱疹病毒的作用，可以用于治疗由单纯疱疹病毒引起的各种Valaciclovir）[8,10-12]是鸟嘌呤类似物，在人体内分解后成为阿昔洛韦病毒和带状疱疹病毒的作用。更昔洛韦（Ganciclovir）[8,13-14]具有抗巨是第一个可以预防艾滋病的非环核苷类药物。喷昔洛韦（Penciclovir）物，其结构、作用机制、活性和阿昔洛韦相似，能够很好的抑制水痘是一种较好的抗疱疹病毒类药物。泛昔洛韦（Famciclovir）[8,16]是喷一种具有抗单纯疱疹病毒特别是带状疱疹病毒的非环核苷类化合物，德福韦（Adefovir）[8,17-19]是腺嘌呤非环核苷类似物，是一种具有抗病类化合物，具有抑制逆转录病毒、疱疹病毒等各种病毒的作用。含有洛韦和更昔洛韦分别已被 FDA 批准用于治疗单纯疱疹病毒（HSV）MV）。下图是几个非环核苷类药物的例子，如图 1-1 所示：

环核,手性,烷基化反应,甲基磺酸

TenofovirNNNNOCH3POOHOHNNNNOPOOHOHHanti-HBV activities: Tenofovir > AdefovirAdefovirNNOOOHPOHOOH(S)-CidofovirNNOOOHPOHOOH(R)-CidofovirSRanti-CMV activities: (S)-Cidofovir > (R)-Cidofovir图 1-2 具有生物活性的手性非环核苷手性非环核苷化合物的研究现状.1 烷基化反应烷基化反应指的是手性烷基化试剂与核苷类化合物发生烷基化反应从而生核苷化合物。2007 年，Vrbkova 课题组[20]通过运用酒石酸盐为原料合成底物手性二磷酸盐手性二磷酸盐试剂与嘌呤碱在碳酸铯做碱，DMF 或 DMSO 做溶剂的情况下性非环核苷。如下图 1-3 所示：

烷基化反应,阳明,环核,手性

1-4 利用甲苯磺酸酯的烷基化反应得到嘌呤 N7 位和 N9 位的手性非环，张阳明课题组[22]运用 S 构型的苹果酸仅用了三步合成了具烷基化试剂与腺嘌呤进行烷基化反应，得到含有异丙叉基的后再在乙酰氯的作用下最终得到手性非环核苷类化合物。如下图 1-5 腺嘌呤与甲苯磺酸酯的烷基化反应称 aza-Michael 加成反应

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