手性磷酰亚胺酸不对称催化γ-丁烯内酯的合成研究

发布时间：2020-09-08 17:48

　　 γ-丁烯内酯作为很多天然产物的核心结构,被广泛应用于药物化学和生物化学研究工作中。官能化手性γ-丁烯内酯化合物具有多种生物活性。不对称插烯Mannich反应是合成带有氨基基团和多个手性中心的γ-丁烯内酯化合物的重要方法。基于手性γ-丁烯内酯化合物重要的应用价值,有机化学家们一直致力于探究新的合成策略和方法,包括使用不同底物席夫碱以及插烯亲核试剂,或者开发新的催化剂来催化此反应。近些年来,将有机小分子催化剂应用于不对称插烯Mannich反应也引起了广泛注意。然而,使用该类催化剂催化席夫碱与2-(三甲基硅氧基)呋喃的不对称插烯Mannich反应时,底物席夫碱结构中需要有羟基辅助控制反应的立体选择性。本文旨在使用手性磷酰亚胺酸催化剂催化席夫碱与2-(三甲基硅氧基)呋喃的不对称插烯Mannich反应,解决底物应用范围受限制的问题,同时还初步探究了羟基位于底物席夫碱醛芳环的邻位时对反应结果的影响,具体研究内容以及结果如下:首先,我们采用1种手性磷酸催化剂和10种手性磷酰亚胺酸催化剂,并应用到席夫碱1和2-(三甲基硅氧基)呋喃2的不对称插烯Mannich反应。通过对催化剂的结构和用量,溶剂,反应温度,底物投料比和添加剂种类进行筛选,得到最佳反应条件:在-40~oC下,席夫碱1和2-(三甲基硅氧基)呋喃2摩尔比为1:3,5 mol%的VAPOL骨架的双轴手性磷酰亚胺酸(Cat.4)为催化剂,甲苯为溶剂,加入40 mg/mmol的HP-β-CD为添加剂。并在此最优条件下,扩展了24种不同取代基结构的席夫碱1底物,得到了良好的产率(最高98%)和对映选择性(最高97%ee),并尝试了使用手性磷酰亚胺酸催化剂催化三组分形式的不对称插烯Mannich反应。对催化产物的结构和对映选择性通过熔点,旋光度,~1H NMR,~(13)C NMR,HRMS,X射线单晶衍射和HPLC进行表征。此外,我们将11种手性磷酰亚胺酸催化剂应用于催化水杨醛缩芳香胺4和2-(三甲基硅氧基)呋喃2的不对称插烯Mannich反应。通过对条件初步筛选,我们筛选出VAPOL骨架的手性磷酰亚胺酸(Cat.4)为最优催化剂,并确定最佳催化剂用量为5 mol%。确定均三甲苯为该反应的最佳反应溶剂,最佳反应温度为-10~oC。在此条件下,以90%的产率,58%ee和71%ee的对映选择性得到产物5a。此外,我们还扩展了11种水杨醛缩芳香胺底物4a-k,取得了初步的研究成果。
【学位单位】：吉林大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：O623.624
【部分图文】：

插偏

图 1.6 不对称插烯 Mannich 反应在天然产物全合成中的应用第一例不对称插烯 Mannich 反应由 Martin 小组在 1999 年首次报道[31]，在Ti(OiPr)4/(S)-BINOL 复合物催化下，芳香醛亚胺 1 与三异丙基甲硅烷氧基呋喃 2发生反应得到产率 80%，ee 值为 54%的取代氨基烷基丁烯内酯（图 1.7）。

与较成熟的不对称插烯 Aldol 反应和 Micheal 加成反应相比，不对称插烯Mannich 反应难度较大，进展相对缓慢。在随后的十几年里，对此类反应的研究主要集中在两方面：一方面更换不同活性的亚胺以及亲核试剂，提供更高效的不对称合成策略。另一方面，通过开发不同的催化剂和催化体系，充分利用催化剂的高效性来提高催化剂活性和立体选择性。1.2 不同结构的插烯亲核试剂参与的不对称插烯 Mannich 反应从广义上来说，不对称插烯 Mannich 反应根据插烯亲核试剂的不同可分为两类：一类是直接不对称插烯 Mannich 反应，即反应直接在插烯亲核试剂的原位产生。另一类为间接不对称插烯 Mannich 反应，即参与反应的插烯亲核试剂需要转化成甲硅烷氧基二烯醇化物（又称 Mukaiyama 试剂），再与亚胺发生反应。近十几年来，一系列的研究集中在开发不同类型的插烯亲核试剂，如 γ-丁烯内酯和 γ-

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本文编号：2814455