(1R,4R)-4-[（2-氨基-3.5-二溴苄基）氨基]环已醇盐酸盐的合成研究

发布时间：2021-08-12 16:33

　　本论文以邻氨基苯甲酸甲酯为初始原料,以（1R,4R）-4-[（2-氨基3.5-二溴苄基）氨基]环已醇盐酸盐（盐酸氨溴索）为目标产物,设计并实验了三种不同的反应路线,并确定了各个单元反应中最为合理的反应条件。在第一条反应路线中,为了解决3,5-二溴邻氨基苯甲酸甲酯的还原过程中有大量金属氢氧化物废渣的问题,设计了一系列以[BMIm][BH₄]为代表的阳离子可循环离子液体还原剂,在无溶剂的条件下进行还原反应,避免了金属氢氧化物废渣的产生,同时也将还原产率提高到了85%左右,离子液体进行回收再生之后循环使用,其还原性能基本不变。在第二条反应路线中,为了简化反应步骤,使用了改性的红铝作为还原剂,直接将3,5-二溴邻氨基苯甲酸甲酯还原成3,5-二溴邻氨基苯甲醛,避免了路线一中使用硼氢化钠还原后再使用二氧化锰氧化的繁琐步骤。同时也将路线一中生成席夫碱和亚胺还原两个步骤合并为还原胺化一个步骤,并从最终的反应收率和还原剂成本上考虑,选择了硼氢化钠间接还原胺化反应的方法,实现了氨溴索的高反应收率。在第三条反应路线中,将邻氨基苯甲酸甲酯直接进行胺解做成2-氨基-N-（反式4-羟基环己基... 

【文章来源】：浙江工业大学浙江省

【文章页数】：85 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

邻氨基苯甲酸经酞氯制备氨澳索

.1.2 邻氨基苯甲酸甲酯为起始原料于书海课题组[13]在 1996 年以邻氨基苯甲酸甲酯为起始原料，与溴化制得 基-3,5-二溴苯甲酸甲酯，而后与水合肼反应得到 2-氨基-3,5-二溴苯甲酰肼，甲酰化得到中间体 N-（3,5-二溴-2-氨基苯甲酰）-N’-甲磺酰肼，然后与反式-基环己醇缩合得到相应的亚胺，最后再使用 Pd/C 作为催化剂对亚胺进行催化氢和盐酸化得到目标产物氨溴索，总体收率为 43.5%。此路线原料便宜且不属易制毒化学品，但是存在的不足之处很明显，那就是在反应过程中需要使用高点有机溶剂，在后处理过程中去除溶剂步骤较为繁琐；而亚胺的还原过程，使 Pd/C 作为催化剂，使用成本高，且需要使用特殊的耐高温高压反应釜，增加生产成本，在一定程度上会导致最终药物存在重金属残留等问题。

.1.4 邻硝基苯甲醛为起始原料彭新华实验小组[16]在 2012 年设计了以邻硝基苯甲醛为起始原料，先经 Fe还原原料中的硝基得到 2-氨基苯甲醛，再进行溴化反应 2-氨基-3,5-二溴苯甲，最后与反式-4-氨基环己醇发生还原胺化和盐酸化得到目标产物盐酸氨溴索，收率为 73.1%。同时在最后醛胺缩合还原时可采用“一锅法”策略，减少了反步骤和后处理过程。

【参考文献】：
期刊论文
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硕士论文
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本文编号：3338676