干细胞标记物CD44基因变异与胃癌的发生和预后的流行病学研究

发布时间：2017-10-14 22:24

  本文关键词：干细胞标记物CD44基因变异与胃癌的发生和预后的流行病学研究

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【摘要】：胃癌(GC)是常见的恶性肿瘤,严重危害着人类的健康,全球每年有近100万例胃癌新发病例,其发病率占全球肿瘤的第四位。胃癌的发病情况在全世界分布不均,我国属于高发病率国家,其中发生在日本、韩国和中国东亚三国的病例约占全球总发病例数的70%,中国则占世界发病总数的42%。肿瘤干细胞表面标记物CD44是一组细胞表面的跨膜糖蛋白,与肿瘤的发生、侵袭和转移有关。目前已有研究表明CD44基因多态性(SNPs)与多种肿瘤相关,这种基因变异在促进肿瘤发生、复发方面产生个体差异,既往研究多关注SNPs与肿瘤发生危险性的关系,对于肿瘤进展、转移、复发和预后的评估关注较少。本研究在中国胃癌高发的东北地区开展CD44基因变异与胃癌发生、进展和预后的研究,以便为胃癌的早期诊断和个性化治疗、随访和预后评估提供理论依据。目的:本研究拟通过对中国北方汉族人群中CD44基因遗传变异的研究,探讨CD44基因多态性与胃癌发生风险的相关性,进一步揭示基因型与胃癌患者临床病理特征及预后的关系,为实施个性化治疗和随访提供理论依据。方法:本研究选择2008年7月至2015年8月在吉林大学第一医院经病理学明确诊断和接受手术治疗的898例胃癌患者作为病例组,选择同时期在本院体检中心体检的健康对照者992例作为对照组,所有研究对象在体检和门诊诊疗前填写个人基本信息的自记式调查表。使用Axyprep基因组DNA提取试剂盒从全血中提取基因组DNA,从Hapmap数据库中选取rs8193、rs13347、rs187116作为候选SNPs,采用飞行时间质谱技术对上述位点进行分型检测。以χ2检验比较病例组和对照组中各基因型及其他因素的分布。调整性别、年龄和Hp感染的作用后,采用非条件Logistic回归分析3个位点与胃癌易感性的OR值及95%可信区间(confidence intervals,CIs)。对病例组胃癌患者进行随访,采用Kaplan-Meier方法绘制生存曲线,并用log-rank检验生存曲线之间的差异。单因素和多因素Cox回归分析探讨各SNPs基因型与胃癌术后长期生存的关系。结果:(1)本研究共纳入病例组胃癌患者898例,对照组992例,两组在性别构成方面均无显著性差异(P=0.886),病例组和对照组平均年龄分别为61.06±11.35岁和59.19±10.04岁,病例组年龄高于对照组(P=0.006)。病例组患者中Hp抗体阳性率明显高于对照组(67.1%vs.49.1%,P0.001);大部分患者为低分化胃癌,占全部分化类型的68.3%;Lauren组织分型以管状腺癌为主,占82.1%;根据WHO第6版恶性肿瘤TNM分期指南,I-II和III-IV期的病例分别为428例(47.7%)和440例(49.0%)。(2)3个SNPs位点均符合Hardy-Weinberg平衡。病例组和对照组中3个SNPs基因型分布频率相近,未发现CD44 rs8193和rs13347基因多态性与胃癌的易感性有关联(P0.05)。与携带rs187116 GG型患者相比,携带GA/AA基因型患者的胃癌易感性升高,接近于有统计学意义(P=0.055)。(3)对胃癌患者临床特征与预后的关系进行分析,结果显示,肿瘤直径(≥5.0 cm)、分级程度(高分级)、脉管浸润(阳性)、浸润深度(≥T2)、淋巴结转移(N1、N2、N3)以及高临床分期(III+IV期)均与胃癌患者不良预后有关(log-rank检验,P值分别为P0.001;P=0.020;P0.001;P0.001;P0.001;P0.001)。(4)在SNPs与胃癌预后的关联研究中,通过质谱法对739例具有随访信息的胃癌患者基因分型,K-M法单因素分析发现3个SNPs基因多态性与胃癌生存预后均无显著关联。多因素Cox回归分析显示,相对于纯合野生CC基因型,具有rs13347 CT/TT基因型者总生存期更短,死亡风险更高,但不具有统计学差异(调整HR=1.14,95%CI=0.89-1.46)。多因素Cox回归分析均未发现rs8193 CT、rs13347 CT和rs187116 GA三个位点与胃癌生存时间存在统计学关联。Cox比例风险模型显示,术后化疗,脉管浸润阳性,肿瘤浸润,淋巴转移是影响胃癌预后的独立因素。(5)免疫组化结果显示,CD44基因的3个SNPs的不同基因型间CD44蛋白表达水平比较差异无统计学意义(P0.05)。此外,在显性模型下3个SNPs与胃癌患者临床特征均无相关性(P0.05)。结论:未发现CD44基因位点的多态性与胃癌患病风险及预后之间存在关联,CD44基因可能不是胃癌的易感基因。检测胃癌患者的rs187116基因多态性可能一定程度上有助于对患者预后的判断。
【关键词】：肿瘤干细胞 CD44 胃癌 单核苷酸多态性
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R735.2
【目录】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-9
• 英文缩略词表9-12
• 第1章 绪论12-19
• 1.1 胃癌与基因变异12-13
• 1.1.1 胃癌的流行情况12-13
• 1.1.2 基因变异与胃癌13
• 1.2 肿瘤干细胞假说的提出13-14
• 1.3 CD44分子的结构与功能14-16
• 1.3.1 CD44基因的结构14-15
• 1.3.2 CD44分子的功能15-16
• 1.4 CD44基因多态性与肿瘤的易感性及预后的研究现状16-17
• 1.4.1 CD44与胃癌16
• 1.4.2 CD44与乳腺癌16-17
• 1.4.3 CD44与结肠癌17
• 1.4.4 CD44与鼻咽癌17
• 1.5 立题依据17-19
• 第2章 材料与方法19-25
• 2.1 研究对象19-20
• 2.1.1 样本来源19
• 2.1.2 调查方法与内容19-20
• 2.2 主要试剂、仪器与器材20-21
• 2.2.1 主要试剂20
• 2.2.2 主要仪器20-21
• 2.2.3 主要器材21
• 2.3 实验方法与步骤21-24
• 2.3.1 SNP位点的选择21-22
• 2.3.2 样本采集22
• 2.3.3 基因组DNA提取22-23
• 2.3.4 基因分型23
• 2.3.5 免疫组织化学检测23-24
• 2.4 统计学方法24-25
• 第3章 结果25-39
• 3.1 基因分型情况25
• 3.2 研究对象的一般特征25-27
• 3.3 Hardy-Weinberg平衡检验27
• 3.4 CD44基因多态性与胃癌易感性的关联性分析27-30
• 3.4.1 CD44基因多态性与胃癌27-28
• 3.4.2 单体型分析28-30
• 3.5 CD44基因多态性与胃癌预后的关联性分析30-39
• 3.5.1 研究对象的一般人口学特征和临床病理资料30-33
• 3.5.2 CD44SNP对胃癌预后的影响33-35
• 3.5.3 胃癌患者生存率的多因素Cox回归分析35-36
• 3.5.4 CD44基因多态性与CD44蛋白表达的关系36-37
• 3.5.5 SNP与胃癌临床特征的关系37-39
• 第4章 讨论39-44
• 4.1 CD44基因SNPs与胃癌易感性的关系39-41
• 4.2 CD44基因SNPs与胃癌预后的关系41-42
• 4.3 CD44基因多态性与肿瘤放化疗的关系42
• 4.4 CD44蛋白表达与胃癌的病理分期和预后的关系42-44
• 第5章 结论44-45
• 参考文献45-50
• 作者简介及在学期间所取得的科研成果50-52
• 致谢52

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1 李光虎;吴勇;付彤;张彬;刘国津;;CD44基因在非小细胞肺癌组织中的表达及其与预后的关系[J];吉林大学学报(医学版);2007年02期

2 王s，

本文编号：1033513